一、结构与功能

CD137 又称 4-1BB、TNFRSF9，属于肿瘤坏死因子受体超家族核心成员，是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，结构包含半胱氨酸富集胞外区、跨膜片段和胞内信号传导结构域，主要分布在活化 T 细胞、NK 细胞与部分树突状细胞表面。

CD137配体（CD137L）主要表达于抗原递呈细胞表面，与 CD137 结合可诱导受体三聚化并激活 TRAF1/2 及NF-κB 信号通路，提升 T 细胞增殖、存活、细胞因子合成与细胞毒性功能，构成适应性免疫关键共刺激信号。因此，靶向 CD137 是强化抗肿瘤免疫的主流研发方向。

图1 三聚体CD137与三聚体CD137L形成的复合物结构图（源于[1]）

二、核心信号转导通路

CD137 结合配体或激活性抗体后通过受体三聚体化启动胞内信号传导，胞内区域直接募集 TRAF 家族蛋白并以 TRAF1、TRAF2 为主组装核心信号传导复合体。

该复合物的形成主要激活两条核心通路：经典NF-κB通路与MAPK通路。

（1）NF-κB通路：TRAF2等介导IKK复合物的激活，促使IκBα降解，从而释放NF-κB二聚体（主要为p50/p65）入核，驱动促存活和炎症因子基因的表达。

（2）MAPK通路：MAPK信号轴可调节细胞扩增、分化及细胞因子合成分泌，多条信号通路协同作用提升T细胞活化、增殖、存活水平并强化效应功能，构成免疫应答维持与增强的核心分子机制。

图2 NF-κB信号传导通路图（源于[2]）

三、靶向抗体研发

CD137 抗体药物研发的核心是高活性激动分子设计，通过模拟内源性配体作用模式稳定活化 T 细胞免疫，主流激活性单克隆抗体的药效依赖 Fc 结构域与免疫细胞 FcγR 的交联作用并通过分子高阶聚集启动胞内高强度下游信号传导。

抗体分子工程技术广泛用于提升药物安全性与治疗效果，核心优化方向包括Fc区段定向修饰、结合位点精确遴选与双特异抗体制备。其中Fc区段修饰可增强与活化型FcγRIIB的亲和力并实现分子精准偶联；特异结合位点能调节信号传递幅度与属性；双特异抗体整合CD137靶向结构域与肿瘤关联抗原抗体，可在肿瘤微环境实现局部激活并降低全身毒副作用风险，此类分子定向设计是攻克初代CD137抗体肝毒性等临床难题、研发新一代治疗药物的核心方向。

四、临床药物盘点

CD137 靶向激动剂药物形成清晰的迭代发展路径，首代激动型单抗乌瑞鲁单抗早年受肝毒性影响限制全身给药剂量，近期临床采用瘤内直接给药提升病灶局部药物浓度并降低全身毒副反应，表现出优良安全性与免疫激活作用，验证局部激活方案的实际应用价值。

二代肿瘤靶向双特异性抗体为当前临床研发核心，药物通过单一结合臂识别 CLDN18.2、HER2等肿瘤关联抗原，实现CD137激动作用在肿瘤微环境内的限定激活，从分子结构层面规避肝毒性风险，靶向CLDN18.2的吉伐斯托米格在胃癌等实体瘤中呈现初步治疗效果，靶向HER2的奈斯弗罗塔米格在HER2高表达胆道癌中取得良好的客观缓解数据。

靶向 PD-L1/4-1BB 的双抗奥帕替苏米单抗 LBL-024 获得FDA快速通道资格，此外，采用前抗体技术实现条件激活的 ADG-206 同步开展临床验证。多种创新技术路径共同推动CD137靶向治疗向高安全高疗效方向持续优化。

五、挑战与未来方向

CD137 靶向治疗的核心瓶颈是平衡治疗效果与全身毒副作用，首批强效激动型单抗易产生严重肝损伤等剂量不良反应并限制临床应用，实体瘤单药治疗整体疗效偏低。因此，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态、精准激活病灶免疫细胞、挖掘疗效预测生物标志物均为行业亟待解决的重点问题。

后续研发集中于创新分子结构设计与联合给药方案，肿瘤靶向双特异抗体、条件激活型前体抗体等新型药物可实现CD137信号在肿瘤病灶的特异性激活并扩大药物治疗窗口。同时，联用PD-1/PD-L1抑制剂放化疗及其他免疫调节药物可突破耐药性提升患者应答比例；结合药代药效与肿瘤微环境表型筛选生物标志物，可完成患者精准分层推进个体化治疗方案临床应用。

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CD137/TNFRSF9/4-1BB靶点相关产品包括：

[1] Liu G, Luo P. Targeting CD137 (4-1BB) towards improved safety and efficacy for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2023;14:1208788. Published 2023 Jun 2.

[2] Pichler AC, Carrié N, Cuisinier M, et al. TCR-independent CD137 (4-1BB) signaling promotes CD8+-exhausted T cell proliferation and terminal differentiation. Immunity. 2023;56(7):1631-1648.e10.

[3] Ye L, Jia K, Wang L, et al. CD137, an attractive candidate for the immunotherapy of lung cancer. Cancer Sci. 2020;111(5):1461-1467.