一、结构与功能

CD137 又称 4-1BB、TNFRSF9，属于肿瘤坏死因子受体超家族核心成员，是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，结构包含半胱氨酸富集胞外区、跨膜片段和胞内信号传导结构域，主要分布在活化 T 细胞、NK 细胞与部分树突状细胞表面。

CD137配体（CD137L）主要表达于抗原递呈细胞表面，与 CD137 结合可诱导受体三聚化并激活 TRAF1/2 及NF-κB 信号通路，提升 T 细胞增殖、存活、细胞因子合成与细胞毒性功能，构成适应性免疫关键共刺激信号。因此，靶向 CD137 是强化抗肿瘤免疫的主流研发方向。

图1 三聚体CD137与三聚体CD137L形成的复合物结构图（源于[1]）

二、核心信号转导通路

CD137 结合配体或激活性抗体后通过受体三聚体化启动胞内信号传导，胞内区域直接募集 TRAF 家族蛋白并以 TRAF1、TRAF2 为主组装核心信号传导复合体。

该复合物的形成主要激活两条核心通路：经典NF-κB通路与MAPK通路。

（1）NF-κB通路：TRAF2等介导IKK复合物的激活，促使IκBα降解，从而释放NF-κB二聚体（主要为p50/p65）入核，驱动促存活和炎症因子基因的表达。

（2）MAPK通路：MAPK信号轴可调节细胞扩增、分化及细胞因子合成分泌，多条信号通路协同作用提升T细胞活化、增殖、存活水平并强化效应功能，构成免疫应答维持与增强的核心分子机制。

图2 NF-κB信号传导通路图（源于[2]）

三、靶向抗体研发

CD137 抗体药物研发的核心是高活性激动分子设计，通过模拟内源性配体作用模式稳定活化 T 细胞免疫，主流激活性单克隆抗体的药效依赖 Fc 结构域与免疫细胞 FcγR 的交联作用并通过分子高阶聚集启动胞内高强度下游信号传导。

抗体分子工程技术广泛用于提升药物安全性与治疗效果，核心优化方向包括Fc区段定向修饰、结合位点精确遴选与双特异抗体制备。其中Fc区段修饰可增强与活化型FcγRIIB的亲和力并实现分子精准偶联；特异结合位点能调节信号传递幅度与属性；双特异抗体整合CD137靶向结构域与肿瘤关联抗原抗体，可在肿瘤微环境实现局部激活并降低全身毒副作用风险，此类分子定向设计是攻克初代CD137抗体肝毒性等临床难题、研发新一代治疗药物的核心方向。

四、临床药物盘点

CD137 靶向激动剂药物形成清晰的迭代发展路径，首代激动型单抗乌瑞鲁单抗早年受肝毒性影响限制全身给药剂量，近期临床采用瘤内直接给药提升病灶局部药物浓度并降低全身毒副反应，表现出优良安全性与免疫激活作用，验证局部激活方案的实际应用价值。

二代肿瘤靶向双特异性抗体为当前临床研发核心，药物通过单一结合臂识别 CLDN18.2、HER2等肿瘤关联抗原，实现CD137激动作用在肿瘤微环境内的限定激活，从分子结构层面规避肝毒性风险，靶向CLDN18.2的吉伐斯托米格在胃癌等实体瘤中呈现初步治疗效果，靶向HER2的奈斯弗罗塔米格在HER2高表达胆道癌中取得良好的客观缓解数据。

靶向 PD-L1/4-1BB 的双抗奥帕替苏米单抗 LBL-024 获得FDA快速通道资格，此外，采用前抗体技术实现条件激活的 ADG-206 同步开展临床验证。多种创新技术路径共同推动CD137靶向治疗向高安全高疗效方向持续优化。

五、挑战与未来方向

CD137 靶向治疗的核心瓶颈是平衡治疗效果与全身毒副作用，首批强效激动型单抗易产生严重肝损伤等剂量不良反应并限制临床应用，实体瘤单药治疗整体疗效偏低。因此，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态、精准激活病灶免疫细胞、挖掘疗效预测生物标志物均为行业亟待解决的重点问题。

后续研发集中于创新分子结构设计与联合给药方案，肿瘤靶向双特异抗体、条件激活型前体抗体等新型药物可实现CD137信号在肿瘤病灶的特异性激活并扩大药物治疗窗口。同时，联用PD-1/PD-L1抑制剂放化疗及其他免疫调节药物可突破耐药性提升患者应答比例；结合药代药效与肿瘤微环境表型筛选生物标志物，可完成患者精准分层推进个体化治疗方案临床应用。

卡梅德生物依托专业的噬菌体展示技术平台，筛选出高亲和力的纳米抗体或scFv片段，为开发新型激动型抗体或双特异性抗体奠定基础。同时，我们能够提供从抗原制备、单/多克隆抗体制备到抗体人源化与亲和力成熟的定制化服务，高效推进各类生物治疗候选分子的发现与开发进程，为您的科研保驾护航。

CD137/TNFRSF9/4-1BB靶点相关产品包括：

[1] Liu G, Luo P. Targeting CD137 (4-1BB) towards improved safety and efficacy for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2023;14:1208788. Published 2023 Jun 2.

[2] Pichler AC, Carrié N, Cuisinier M, et al. TCR-independent CD137 (4-1BB) signaling promotes CD8+-exhausted T cell proliferation and terminal differentiation. Immunity. 2023;56(7):1631-1648.e10.

[3] Ye L, Jia K, Wang L, et al. CD137, an attractive candidate for the immunotherapy of lung cancer. Cancer Sci. 2020;111(5):1461-1467.

相关常见问题（FAQs）

Q1：什么是CD137（4-1BB/TNFRSF9），它在免疫细胞上是如何表达和发挥功能的？

A：CD137，也被称为4-1BB或TNFRSF9，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的关键成员之一，被认为是T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞上最有效的共刺激分子之一-1。与在T细胞上组成性表达的CD28不同，CD137的表达是诱导性的。在T淋巴细胞上，其表达需要T细胞受体（TCR）识别抗原后发出的第一信号才能被诱导上调，且在CD8+ T细胞上的表达水平通常高于CD4+ T细胞-1-5。这种诱导性表达机制确保了共刺激信号仅在免疫应答启动时被激活，有助于维持外周免疫耐受。

在功能层面，CD137与其天然配体（CD137L/4-1BBL）或激动性抗体结合后，会向细胞内传导强大的共刺激信号。

（1）促进T细胞增殖与存活：通过上调抗凋亡分子（如Bcl-xL）并下调促凋亡分子（如Bim），显著增强T细胞的存活能力。

（2）增强效应功能：提升细胞毒性T细胞的杀伤活性，并促进干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子的分泌。

（3）维持免疫记忆：通过β-catenin/TCF1通路促进CD8+ T细胞形成长效的记忆细胞，并提升线粒体生物合成以改善细胞的代谢适应性。

（4）抵抗耗竭：持续的CD137信号有助于T细胞在面对慢性抗原刺激时保持功能，抵抗耗竭状态的发生。除了T细胞，CD137也表达在NK细胞、树突状细胞（DC）及炎症部位血管壁细胞上，参与了多样化的免疫调节过程。

Q2：CD137受体的信号转导通路是如何启动和向下传递的？主要的分子机制是什么？

A：CD137本身缺乏任何已知的酶活性，其信号转导完全依赖于配体结合后引发的蛋白质复合物（信号体）组装。当CD137被其配体或激动性抗体结合并发生三聚化后，会启动一系列复杂的级联反应。早期事件是招募衔接蛋白——肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）。研究表明，TRAF1、TRAF2、TRAF3甚至TRAF5都能被招募到CD137的胞质尾区，其中TRAF2作为E3泛素连接酶发挥着核心作用。

最新研究揭示了这一过程中的关键新角色：细胞凋亡抑制蛋白（cIAP1和cIAP2）。通过蛋白质组学分析，科学家发现cIAPs能够物理性地关联到CD137信号复合物中，且这种关联对于下游信号的传导至关重要。具体机制如下：

（1）信号体组装：CD137激活后，首先招募TRAF2，随后cIAP1/2通过TRAF2被募集到复合物中。

（2）泛素化修饰：cIAP1/2作为E3泛素连接酶，对自身及其他底物进行赖氨酸63（K63）连接的多聚泛素化修饰。这种修饰不导致蛋白降解，而是作为平台招募下游激酶。

（3）通路激活：这些泛素链随后招募并激活TAK1等激酶复合物，最终导致核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活-1-7。

（4）内吞与信号持续：激活后的CD137复合物会迅速发生内吞，这一过程依赖于TRAF2和K63泛素化，可能是信号持续存在和空间定位的重要机制。通过SMAC模拟物降解cIAPs或表达显性负性突变体，均能显著削弱CD137的共刺激功能，证实了cIAPs在其中的必要地位。

Q3：第二代CD137激动剂采用了哪些创新策略来平衡疗效与毒性？

A：鉴于第一代药物，第二代CD137激动剂采用了多种创新的分子设计策略，旨在将免疫激活限制在肿瘤微环境（TME）中，从而扩大治疗窗口。这些策略主要分为两类：条件性激活和肿瘤靶向交联。

（1）依赖FcγR交联但改变表位的IgG抗体：代表药物如ADG106、LVGN6051等。这类药物保留了对抗体Fc段与Fcγ受体结合的依赖，因为适当的交联是CD137激动剂发挥功能所必需的-9。但它们选择了不同于Urelumab的表位，以避免超激动活性。例如，LVGN6051（艾林奇拜单抗）通过在Fc段引入特定突变，增强了对抑制性FcγRIIB的选择性结合，从而依赖肿瘤浸润免疫细胞或肿瘤血管内皮上表达的FcγRIIB来提供交联，实现肿瘤局部富集激活。

（2）肿瘤微环境条件性激活：罗氏的STA551是这类设计的典型代表。它是一种“条件性”激动剂，其抗原结合片段（Fab）被设计成仅在肿瘤微环境中的高浓度三磷酸腺苷（ATP）存在时，才能有效结合CD137。由于肿瘤间质中的ATP浓度远高于正常组织，这种机制确保了抗体主要在肿瘤部位激活免疫细胞，而避免在外周组织产生脱靶毒性。

（3）双/多特异性抗体：这是目前发展最快的方向。这类分子通常设计为一个臂结合CD137，另一个臂结合肿瘤相关抗原（如PD-L1、HER2、Claudin18.2等）或免疫检查点分子。这种设计使得CD137的聚集和激活严格依赖于抗体首先结合到肿瘤细胞或肿瘤微环境中的特定靶点上，从而将免疫共刺激信号精准地引导至肿瘤部位，极大地提高了治疗的特异性和安全性。

Q4：针对CD137的CAR-T细胞疗法有何独特之处？其胞内段信号传导有何特殊要求？

A：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的成功很大程度上归功于共刺激结构域的引入，而CD137（4-1BB）的胞质尾区正是构成第二代CAR最常用的共刺激结构域之一（与CD28并列）。诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）和强生的Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）等获批产品均采用了4-1BB共刺激结构域。

4-1BB信号结构域在CAR中具有独特的优势：

（1）促进持久性：临床数据显示，包含4-1BB的CAR-T细胞在体内的持久性通常优于含CD28的CAR-T细胞。这是因为4-1BB信号有助于形成长寿的记忆T细胞，并增强线粒体代谢功能，从而避免T细胞过早耗竭。

（2）信号机制的保守性：在CAR设计中，当CAR胞外段识别抗原后，CD137胞内段的信号转导机制与内源性CD137一致。研究证实，cIAP1/2对于CAR-T细胞的信号传导同样不可或缺。CD137的胞质尾区必须与cIAPs物理结合，才能有效激活下游NF-κB通路，从而驱动CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤效应。破坏cIAPs的完整性会严重削弱CAR-T细胞的功能。

（3）平衡细胞因子释放：与CD28共刺激结构域相比，4-1BB信号虽然可能带来稍弱的T细胞扩增峰值，但通常诱导更低的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性风险，这使其在治疗某些血液瘤和实体瘤时具有更好的安全性潜力。

Q5：目前有哪些处于临床阶段的代表性CD137靶向药物？它们的临床数据表现如何？

A：（1）LVGN6051（艾林奇拜单抗）：由礼进生物开发的一种IgG4激动剂。其临床I期数据显示，与PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等对免疫治疗耐药的患者中，取得了持久的客观缓解，包括多例完全缓解。目前正在开展联合安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ib/II期研究（NCT05301764），以及联合PD-1抗体和紫杉醇治疗头颈鳞癌的II期研究（NCT06378177）。2024年ASCO会议上公布的数据显示其在难治性软组织肉瘤中具有令人鼓舞的安全性和有效性。

（2）ADG106：由天演药业开发的配体阻断型IgG4激动性抗体。一项最新的I b/II期研究（NCT04775680）评估了ADG106联合特瑞普利单抗（抗PD-1）治疗晚期实体瘤的效果。结果显示，联合治疗的安全性是可控的，≥3级治疗相关不良事件发生率为16%（4/25）。在24例可评估患者中，疾病控制率为29.2%（7/24），其中1例部分缓解患者获得了长达17.6个月的缓解持续时间和24.5个月的无进展生存期。生物标志物分析显示，治疗应答者体内基线记忆T细胞和PD-L1表达水平更高。

（3）CTX-471：这是一种靶向CRD3/4表位的非配体阻断型IgG4抗体。其作用机制独特，不依赖FcγR交联即可发挥激动活性，目前正在进行单药治疗难治性转移性实体瘤的临床试验。