OX40（CD134/TNFRSF4/Txgp1）是肿瘤坏死因子受体超家族中的重要分子，能够增强T细胞功能并介导机体抗肿瘤免疫效应，在肿瘤免疫治疗与生物医学研究中具备重要的研究价值。 

一、OX40的分子结构与共刺激信号机制

OX40是一种I型跨膜糖蛋白，主要表达在活化T细胞表面，并在CD4⁺T细胞上表达水平更高，初始T细胞不表达OX40，它的表达依赖于T细胞受体与抗原结合以及CD28共刺激信号的双重调控，一般在细胞活化后48-72小时达到表达高峰，这一表达特征确保了OX40/OX40L信号通路在免疫应答后期激活，并对已启动的免疫反应发挥维持与增强作用。

图1 OX40-OX40L相互作用模型

OX40L作为一种配体，主要表达于活化抗原呈递细胞表面，启动OX40/OX40L信号通路的信号传导。OX40L三聚体与三个OX40蛋白结合后，可招募TRAFs到TNFRSF4编码受体的胞内区域，进一步激活NF-κB、PI3K/AKT和NFAT等下游的信号通路。这些通路的激活带来了几个关键结果：

（1）上调抗凋亡蛋白的表达，延长效应T细胞的存活时间

（2）促进细胞因子的分泌，增强T细胞的效应功能

（3）抑制调节性T细胞的免疫抑制功能，通过双重调控机制显著增强机体抗肿瘤免疫应答水平

二、OX40激动剂在癌症免疫治疗中的应用

基于其强大的共刺激功能，开发OX40激动剂成为癌症免疫治疗的热门方向。

Ø 核心作用机制：激动剂抗体模拟天然配体OX40L，激活OX40信号，增强T细胞增殖、存活与效应功能。

Ø 重塑免疫微环境：通过增强效应T细胞活性并抑制调节性T细胞功能，将免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为炎性的“热肿瘤”。

Ø 联合治疗潜力：临床前研究表明，OX40激动剂与免疫检查点抑制剂联合，可产生协同效应，显著提升抗肿瘤效果。

大量临床前研究证实OX40激动剂具有重要应用价值，在多种小鼠肿瘤模型中，使用OX40激动性抗体或OX40L融合蛋白均可观察到肿瘤的缩小以及宿主生存时间的延长，这类治疗能够促进肿瘤反应性CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖。

此外，OX40激动剂与CTLA-4或PD-1抑制剂联合使用可对免疫治疗不敏感的肿瘤产生明显抑制作用。在联合方案中，OX40/OX40L通路激活对维持T细胞增殖与效应功能具有关键作用，并可有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。

图2 OX40 激动剂 cFc-OX40L 增强放疗诱导的抗肿瘤免疫应答

三、临床转化现状与FDA审批进展

临床前研究显示，OX40激动剂具备良好的应用前景，但该类药物在临床转化过程中仍存在许多问题，目前尚无OX40靶向药物获得美国FDA正式批准，然而，多项临床研究正在持续开展，用于评价药物安全性与治疗效果。

1. 单药治疗的局限性

虽然OX40激动剂的单药治疗在早期临床试验中安全性良好，且具备一定免疫活性，但客观缓解率还是整体偏低。晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究显示，仅观察到少量的病例出现部分缓解，治疗效果远未达到预期水平。这种情况可能与肿瘤浸润T细胞数量不足、抗体亲和力较低以及肿瘤微环境结构复杂相关。

2. 联合治疗的希望

鉴于单药疗效有限，当前研究人员的研究重点正在转向联合治疗。多项I/II期临床试验正在验证OX40激动剂与PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂联用的临床价值。早期的研究数据显示，联合治疗的安全性整体可控，但是疗效提升仍存在较大的瓶颈。这意味着，CD134基因编码受体功能复杂，仅通过全身激活难以逆转肿瘤免疫逃逸。

图3 抗OX40与aCTLA-4或aPD-1/aPD-L1联合使用

3. 新型药物形式的涌现

科研人员为突破现有研究局限，现在已经在探索开发多种新型药物。

(1) 双特异性抗体ATOR-1015能同时靶向OX40和CTLA-4，可在肿瘤微环境中激活T细胞并清除调节性T细胞。

(2) 双特异性抗体FS120靶向OX40和4-1BB，通过促进受体超簇集强化信号传导。

(3) 基于mRNA的疗法，编码OX40L的mRNA-2416和mRNA-2752可通过瘤内注射，实现局部、可控地免疫激活调控OX40/OX40L信号通路。

四、OX40表达的临床意义与挑战

1. 作为生物标志物的潜力

研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞上OX40的表达水平与患者预后相关。结直肠癌中，FOXP3⁺调节性T细胞浸润常提示着较好预后，共表达CD30与OX40的调节性T细胞亚群与患者总生存期延长密切相关，这意味着，对OX40基因表达的精细分析可用于筛选适合OX40激动剂治疗的患病人群。

2. 跨物种研究的价值

犬类是人类癌症研究的理想大动物模型，其OX40分子结构与人类OX40具有高度同源性，科研人员已研发出犬源特异性OX40激动剂，并在犬骨肉瘤模型中观察到肿瘤浸润淋巴细胞存在OX40高表达。此类研究可为宠物犬提供新型治疗方案，同时为人类OX40激动剂的临床前药效评价及安全性验证提供贴合临床实际的研究模型。

尽管道路曲折，但OX40作为共刺激信号通路中的关键分子，在癌症免疫治疗中的潜力不容忽视。我们相信，随着研究人员对OX40的深入探索，靶向OX40的治疗策略终将跨越障碍，为癌症患者带来切实的临床获益。

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