一、SIRPA结构与功能解析

SIRPA（信号调节蛋白α，又称CD172a/SHPS-1）是免疫球蛋白超家族成员，定位于造血细胞表面，核心结构含胞外区、跨膜区及胞内区。胞外区含1个IgV样结构域和2个IgC样结构域，其中IgV样结构域是与配体CD47结合的关键位点，决定其介导的信号传导特异性；胞内区含2个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），为下游信号分子结合及调控提供靶点。

图1 CD47 - SHPS-1信号复合体

SIRPA核心功能是调控免疫细胞吞噬活性，通过与CD47结合启动抑制信号，招募酪氨酸磷酸酶（如SHP-1/2），抑制巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞的吞噬功能。此外，其还参与免疫细胞活化、细胞黏附及炎症反应调控，维持免疫系统稳态，而其异常表达或信号激活，是肿瘤细胞逃逸固有免疫监视的重要机制之一。

图2 癌细胞杀伤的抗CD47机制

二、吞噬检查点调控机制

吞噬检查点是调控免疫细胞吞噬功能的关键分子节点，核心通过“激活型”与“抑制型”信号平衡，调控固有免疫监视效率。SIRPA-CD47通路是最具代表性的抑制型吞噬检查点，肿瘤细胞高表达CD47，与巨噬细胞表面SIRPA结合后，诱导ITIM磷酸化，招募SHP-1/2磷酸酶，拮抗PI3K/Akt等促吞噬信号，阻断吞噬小体形成。

吞噬检查点调控并非单一的核心通路，需要依赖多种分子共同参与。其中STING、TLR 等信号通路能够激活包括CD47拮抗剂在内的促吞噬分子并逆转免疫抑制信号，PD-L1、CD24 等分子可单独或联合强化免疫抑制作用。与此同时，肿瘤微环境内巨噬细胞极化状态直接决定吞噬检查点活性，M2型巨噬细胞高表达SIRPA会进一步推动肿瘤免疫逃逸，最终形成复杂严密的调控体系。

三、SIRPA 介导免疫逃逸

SIRPA是肿瘤细胞逃逸固有免疫监视的核心分子媒介，其介导的免疫逃逸以SIRPA-CD47通路为核心，贯穿肿瘤发生发展全过程。肿瘤细胞通过异常高表达CD47，与巨噬细胞、树突状细胞表面SIRPA特异性结合，持续激活ITIM信号，招募SHP-1/2磷酸酶，阻断促吞噬信号通路，抑制免疫细胞对肿瘤细胞的识别与清除。

此外，SIRPA可通过调控肿瘤微环境提升肿瘤免疫逃逸能力，促使巨噬细胞向M2表型极化并分泌抗炎细胞因子以抑制机体抗肿瘤免疫应答，同时抑制树突状细胞成熟与抗原提呈过程，进而降低T细胞活化程度。肿瘤细胞表面SIRPA的异常高表达可通过配体结合介导细胞黏附作用加速肿瘤侵袭与转移，形成免疫逃逸与肿瘤进展相互推动的恶性环路。

四、SIRPA 抗体作用原理

肿瘤免疫逃逸直接影响肿瘤免疫治疗的整体效果，SIRPA 介导的 SIRPA‑CD47 通路活化可帮助肿瘤细胞躲避机体固有免疫的清除作用。SIRPA 抗体靶点结合精准抗肿瘤效果显著且安全性良好，是当前吞噬检查点靶向治疗中的重要候选药物。

（1）核心作用：特异性阻断SIRPA-CD47通路，逆转肿瘤免疫逃逸。抗体通过精准结合SIRPA胞外区IgV样结构域，占据CD47结合位点，阻止配体-受体相互作用，解除抑制信号对免疫细胞的抑制，重启巨噬细胞、树突状细胞的吞噬功能，增强固有免疫对肿瘤细胞的识别与清除。

（2）强化抗肿瘤效应：除阻断核心通路外，SIRPA抗体可通过多途径增强杀伤效果。一方面诱导SIRPA内吞降解，降低免疫细胞表面SIRPA表达水平，从源头减少抑制型信号产生，实现对肿瘤免疫逃逸的长期抑制；另一方面激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），招募自然杀伤细胞等免疫细胞，精准靶向杀伤肿瘤细胞，扩大抗肿瘤作用范围。

（3）协同免疫优势：SIRPA抗体通过推动树突状细胞成熟并提高抗原呈递效率，来实验激活 T 细胞相关适应性免疫应答的目的。该抗体靶向特异性突出，可精准结合 SIRPA 分子，减少正常细胞损伤并降低脱靶毒性，夯实临床转化可行基础。

图3 CD4 -SIRPa信号通路在造血系统和免疫系统中的作用图

五、靶向SIRPA抗肿瘤前景

靶向SIRPA已成为肿瘤免疫治疗的新兴热点，具有广阔的临床转化前景，尤其为实体瘤治疗提供了新突破口。

与 CD47 抑制类药物相比，以 SIRPA 为作用靶点的药物能够减少红细胞损伤等相关毒副反应，整体安全表现更优，还可通过改造肿瘤内部免疫微环境，解除实体瘤对免疫治疗的耐受现象。目前已有多个 SIRPA 抗体及融合蛋白进入临床研究，HLX701 与化疗联用方案获批用于晚期结直肠癌治疗，IMM01 联合 PD-1 抑制剂在淋巴瘤治疗中呈现出优异的应答表现。

组合用药是SIRPA 靶向治疗的重要研发趋势，该类药物与PD-1/PD-L1 抑制剂、化疗药物或双特异性抗体联用，可同时启动天然免疫与适应性免疫，强化对肿瘤的抑制效果。后续研究需进一步筛选高特异性生物标志物，改良药物制剂形态，阐明 SIRPA 不依赖 CD47 的调控通路，降低肿瘤异质性带来的疗效差异，为复发难治性肿瘤患者提供新的治疗思路。

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