一、免疫疗法发展概述

免疫治疗即机体自我免疫系统，是医学发展的新里程碑。从最早的非特异性免疫刺激剂，到现在诞生的第一代单克隆抗体药物，再到如今被视为人类第二大门阀免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗为代表的第三代免疫治疗药物，可以说人类疾病治疗已经从“辅助治疗”走到“治疗的核心”。目前流行的双特异性抗体（BsAb）药物通过其特殊结构可针对不同的两种抗原表位同时起作用，如将T细胞特异性招募到肿瘤细胞处，有效刺激免疫杀伤。在未来多方位联合治疗下，将突破以往以肿瘤为主的治疗模式，向着全面覆盖其余感染性疾病、自身免疫性疾病方面迈进，最终实现长时间、安全的治疗目的。

二、自身免疫治疗应用

与传统广谱免疫抑制剂不同，BsAb药物的设计可特异性靶向致病通路，在抑制异常免疫反应的同时，尽可能保留正常的免疫功能，从而降低感染等副作用风险。

与传统的广谱免疫抑制剂不同的是，双特异性抗体能够特异性靶向致病通路，在抑制异常免疫治疗反应的同时尽量地保留正常的免疫功能，在临床上使用的风险相对较低。其核心机制包括：

（1）同时阻断关键炎症因子：同时抑制IL-17A与IL-17F，可比单靶点阻断更彻底地中和炎症信号；

（2）定向清除致病细胞：通过一端靶向自身反应性免疫细胞（如B细胞）表面的特异标志，另一端募集抑制性细胞或诱导凋亡，实现精准清除。

目前，针对类风湿关节炎、红斑狼疮等疾病的BsAb药物研发已取得显著进展，展现出逆转疾病进程的潜力。

图1  类风湿性关节炎体内作用机制图

三、感染性疾病控制

双特异性抗体能针对新发传染病和耐药菌感染提供可能的创新解决方案，主要的优点是可同时结合病原体抗原和宿主免疫细胞表面分子，精准定向免疫清除。主要策略包括：

（1）增强中和广度与效力：通过协同结合病毒表面不同保守表位，有效防止逃逸突变，对抗病毒变异。

（2）重定向免疫杀伤：一端靶向细菌或受感染细胞，另一端连接T细胞或NK细胞，直接引导免疫系统消灭常规抗体难以清除的病原体或潜伏库。

此外，在毒素中和及预防性疫苗研发中，BsAb药物也展现出独特潜力，为遏制重大疫情提供了新的武器。

四、精准医疗推进

双特异性抗体作为精准医疗理念代表性的研究对象，能够通过特异性地针对疾病关键分子网络，引导有效的治疗作用到达病灶区域，极大地提高了选择性和安全性。其推动作用主要体现在：

（1）协同阻断多通路：可同时抑制疾病进展中两个关键信号，克服单靶点药物的冗余与耐药性，实现对复杂疾病机制的更精准干预。

（2）重塑免疫微环境：通过精确重定向免疫细胞至肿瘤或炎症部位，在局部发挥强大杀伤或调节功能，避免全身性免疫激活带来的毒副作用。

（3）个体化治疗策略：基于特定的疾病生物标志物谱设计BsAb，为不同亚型患者提供“量身定制”的治疗方案，推动诊疗向更高层次的个体化迈进。

五、组合疗法前景

发展双特异性抗体与其他疗法的联合用药将会发挥协同增效的作用，起到提高疗效的作用。一方面，联合协同免疫激活，把靶向T细胞衔接的BsAb与PD-1/PD-L1抑制剂联用可逆转肿瘤微环境免疫抑制状态，协同激活抗肿瘤免疫应答；另一方面，联合传统疗法，在与化疗、放疗或者靶向药物联用时，BsAb能更好地发挥细胞毒杀作用和清除免疫抑制细胞的作用，使之成为难治性恶性肿瘤的有效治疗方式之一。此外，BsAb还有可能与其他的新锐方式如细胞疗法、癌症疫苗等产生互相制衡的关系，从而建立多通路、多维度调节机制，最后达到精准立体化、全面多向地对抗复杂性疾病的目的，推进临床治疗范式的变迁。

卡梅德生物采用羊驼来源的天然重链抗体作为核心构建模块，能够有效识别传统抗体难以触及的隐藏表位，显著提升双特异性抗体在靶向复杂实体瘤及穿透血脑屏障等方面的潜力。此外，我们整合CRISPR-Cas9技术优化蛋白表达平台（如CHO细胞），实现高水平的重组抗体表达，确保了BsAb药物候选分子在工业化生产中的批间一致性与稳定性，助力您的科学研究成果转化。

 参考文献：

[1] Zhang N, Zheng N, Luo D, et al. A novel single domain bispecific antibody targeting VEGF and TNF-α ameliorates rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2024; 126: 111240.

[2] Subklewe M, Magno G, Gebhardt C, et al. Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study. Eur J Cancer. 2024; 204: 114071.

[3] Zhang N, Zheng N, Luo D, et al. A novel single domain bispecific antibody targeting VEGF and TNF-α ameliorates rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2024; 126: 111240.