阿尔茨海默病（AD）是全球高发的神经退行性疾病，典型病理表现为β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、慢性神经炎症和神经元进行性丢失。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，其异常活化直接影响疾病整体病程进展，但脑内免疫细胞功能异常的上游遗传机制仍未完全阐明。

2026年4月，国际顶尖期刊《Cell》发表前沿科研成果，ChristopherA.Walsh院士团队首次证实AD患者脑内小胶质样脑巨噬细胞（MLBMs）显著富集克隆造血相关致癌体细胞突变，这类基因突变能够改变细胞向促炎、增殖表型转化，直接参与脑组织炎症损伤及神经组织退行性病变的发生发展。该研究打破AD传统致病认知，为疾病治疗靶点挖掘与早期诊断标识物筛选搭建全新理论支撑。

一、研究概述

AD的发生发展与小胶质细胞功能异常密切相关，其由稳态向疾病相关小胶质细胞（DAM）表型转化后，会放大神经炎症、加速神经元损伤。克隆造血及意义未明克隆造血是衰老相关体细胞突变事件，突变基因多为致癌驱动基因，且与炎症相关疾病高度关联，但该类突变与AD的关联既往研究结论矛盾，核心原因是测序深度不足无法检出低丰度突变。

本研究纳入311例AD与健康对照脑组织样本、62例单细胞转录组样本，采用>1000×深度UMI分子标签靶向测序、荧光激活核分选、单细胞核RNA/染色质开放测序、CRISPR编辑iPSC分化小胶质样细胞等技术，以野生型脑内免疫细胞为参照，系统解析AD脑内体细胞突变的分布特征、细胞定位与功能效应。研究成功筛选出TET2、ASXL1、DNMT3A等核心突变基因，证实致癌体细胞突变特异性富集于MLBMs，且通过驱动细胞克隆扩增与促炎表型转化参与AD发病，同时验证了超深度测序联合单细胞多组学在AD体细胞突变研究中的核心价值，为AD机制研究与转化应用提供关键支撑。

二、建立多技术联合的三维体系解析AD脑体细胞突变机制

本研究建立基因变异检测、细胞定位、生理功能检验的多元并行研究架构，揭示AD患者颅内体细胞突变诱发病理损害的关键路径。研究选取311例前额叶皮层组织样品、62例颞叶皮层单细胞样本以及诱导多能干细胞实验模型，配合高精度靶向测序、单细胞多组学分析与基因修饰功能验证三类实验策略，弥补过往科研中测序覆盖度不够、无法开展因果验证的技术局限。

图1 实验及分析策略总览图

三、AD脑癌症驱动基因突变负荷升高且存在强克隆正选择

基因变异图谱相关检测数据证实，AD脑组织致癌相关驱动基因变异总量处于偏高状态，同时出现明显克隆筛选倾向。患病人群目标基因单核苷酸变异检出数目高于同龄健康对照人群，不同筛选标准构建的研究队列均可观测到数据差异。剔除年龄、性别、测序标准等干扰条件后，组间数据依旧具备统计学研究意义。对于病症关联基因变异主要集中作用于抑癌基因区域，促癌基因未出现大范围变异聚集现象，可确定抑癌基因生理功能丧失为该疾病主流基因变异形式。

此外，dN/dS分析证明AD脑内突变细胞受到强克隆正选择，阳性选择细胞数量提升350%，首次建立癌症驱动克隆突变与AD病理的直接关联，表明体细胞突变可赋予脑内细胞增殖优势。

图2 阿尔茨海默病（AD）大脑中癌症驱动基因体细胞变异负荷升高

四、AD脑CHIP突变特异性富集于造血来源小胶质样巨噬细胞

本研究通过细胞分选验证，明确了CHIP突变在脑内的细胞特异性分布特征。结果显示，CHIP突变几乎特异性富集于CSF1R+小胶质样巨噬细胞（MLBMs），极少存在于神经元中，验证突变中多数位点在MLBMs中的VAF远超神经元，超20%的脑内MLBMs携带突变，明确MLBMs是脑内体细胞突变的主要载体细胞。

空间分布与溯源分析进一步揭示了该类突变广泛分布于大脑多脑区的CSF1R+细胞中，在神经元中呈现完全缺失的现象。此外，结合AD患者血脑屏障衰老破损的病理背景，脑内MLBMs突变与外周血突变高度重合的现象证实了突变MLBMs源自骨髓造血干细胞，可以通过受损血脑屏障浸润定植脑内，区别于脑部原位起源的小胶质细胞，明确突变细胞的外周造血起源机制。

图3 AD大脑的MLBMs中体细胞CHIP变异富集

五、CHIP突变诱导脑内小胶质呈现AD特征性DAM活化表型

本研究借助GoT-ChA技术同步检测单细胞基因型与染色质可及性，从表观遗传层面阐明了CH突变驱动小胶质病理活化的分子特征。细胞富集分析显示，突变细胞核高度富集于MLBMs，富集倍数显著高于神经元，进一步确认MLBMs是脑内突变的唯一功能载体。

表观表型检测结果显示，突变MLBMs激活表型患者脑内突变细胞特异性富集于炎症相关C8细胞簇，染色质开放状态重构驱动神经炎症相关基因显著升高。然而对照样本内突变细胞仅存在增殖能力，无炎症激活特征。病理关联分析证实，突变引发的DAM激活与突触损伤、神经元缺失等核心病变高度相关，表观遗传重构是突变导致小胶质细胞异常活化的核心机制。

图4 AD大脑中体细胞CHIP变异在MLBMs中富集，且这些MLBMs表现出高DAM活性

六、马赛克染色体改变可激活阿尔茨海默病小胶质-中枢巨噬细胞促炎转录程序

除点突变外，本研究证实染色体水平的马赛克变异（mCA）同样参与AD小胶质的病理活化过程。snRNAseq分析结果显示，AD患者脑内小胶质-CAMs的mCA事件数量、突变细胞比例均显著高于对照人群，且mCA富集具有高度细胞特异性，仅在小胶质细胞中呈现明显富集趋势。

转录组与通路分析表明，mCA变异可显著激活小胶质促炎转录程序。携带mCA的AD小胶质细胞中，DAM标志基因、免疫应答及髓系稳态相关基因显著上调，差异基因集中富集于髓系免疫活化、炎症应答等通路。该结果补充了染色体结构变异在AD神经炎症中的调控作用，完善了多维度体细胞突变的AD致病图谱。

图5 AD微胶质细胞-CAMs中，mCAs与促炎性、疾病相关的特征相关联

七、CHIP突变可通过细胞自主效应诱导iPSC衍生小胶质样细胞发生促炎活化与异常增殖

为排除体内微环境混杂干扰，本研究构建同基因背景的CHIP突变iPSC细胞系并分化为小胶质样细胞，开展纯体外功能验证。体外实验证实，CHIP突变可通过细胞自主效应，独立驱动小胶质细胞发生异常增殖与炎症活化，不同突变基因存在功能偏好性，ASXL1、DNMT3A主要介导DAM炎症活化，ASXL1、TET2主要调控细胞异常增殖。

分子代谢分析显示，突变iMGLs高表达DAM特征基因并激活炎症信号、细胞增殖及糖酵解代谢通路。该特征与AD患者脑内活化小胶质细胞的代谢重编程模式一致，可排除体内复杂病理环境影响，直接证明CHIP突变是驱动小胶质细胞异常活化、诱发神经炎症的核心必要条件。

图6 携带CHIP变异的iMGLs中的转录组变化

八、构建克隆突变介导小胶质异常活化的AD新型机制模型

研究结果显示，脑内Aβ和Tau等病理物质形成的筛选压力促进突变MLBMs克隆扩增并占据中枢免疫细胞群体。长期定植的突变小胶质细胞维持DAM促炎表型，持续释放炎性物质加重神经炎症，造成突触破坏与神经元死亡进而加速神经退行性病变进程。本研究提出了基于克隆性造血突变的AD全新致病机制模型，打破了传统淀粉样蛋白假说的局限，为阿尔茨海默病的机制研究与靶向干预提供新方向。

图7 携带体细胞驱动变异的MLBMs表现出克隆扩增，并伴有表型改变，这种改变能够促进神经退行性变

本研究完整揭示了体细胞突变参与阿尔茨海默病病理进程的全新分子机制，明确证实癌症驱动基因与克隆性造血相关突变在AD患者脑内显著富集，且这类突变特异性定位于骨髓造血来源的小胶质样巨噬细胞，而非脑内原位细胞。基因组变异、马赛克染色体改变可协同重塑细胞表观遗传特征，持续诱导小胶质细胞向促炎型DAM表型转化，伴随代谢重编程与异常增殖，不断放大脑内慢性神经炎症，进而造成突触损伤与神经元丢失。该成果打破了传统淀粉样蛋白级联假说的认知局限，厘清了克隆性造血、体细胞突变与神经退行性病变之间的内在关联，对后续机制深挖与临床应用探索具备重要指导价值。

卡梅德生物依托噬菌体展示、单B细胞筛选、杂交瘤及纳米抗体文库构建等多元技术，拥有大容量、高多样性抗体文库，库容可达109以上，确保筛选广度与成功率。配套自主高效的重组蛋白表达纯化体系，可快速制备高活性、高纯度抗原，支撑靶点验证与抗体筛选。同步提供人源化、亲和力成熟等抗体工程优化，降低免疫原性、提升成药性。卡梅德生物依托一体化平台实现从靶点验证、抗原制备到抗体筛选、工程改造的全流程服务，在靶点发现与抗体开发领域具备多技术、高质控的核心优势，可交付高质量靶点与抗体候选分子，助力您的科研成果转化。

[1] Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. Published online April 21, 2026.

常见问题

Q1：本次研究阐明的癌症驱动体细胞突变参与阿尔茨海默病进展的核心机制是什么？

A：该研究完整勾勒出体细胞突变介导AD病变的全新病理通路，颠覆了传统单一蛋白沉积的致病认知。机体衰老会造成骨髓造血干细胞功能衰退，不断累积TET2、ASXL1等克隆性造血相关癌症驱动突变，携带突变的外周单核细胞可透过衰老受损的血脑屏障侵入脑组织，最终分化为小胶质样巨噬细胞（MLBMs），而这类细胞也是突变的主要富集载体。突变会通过表观遗传重塑，诱导MLBMs转变为促炎型DAM细胞，叠加马赛克染色体改变的协同作用，进一步激活细胞内促炎转录程序。

脑内Aβ、磷酸化Tau等病理产物形成克隆选择压力，推动突变细胞持续增殖扩张，大量释放炎症因子引发级联式神经炎症，逐步造成突触损伤与神经元凋亡。该发现将体细胞突变、克隆增殖与神经退行紧密关联，也让突变蛋白、活化MLBMs成为AD创新靶点。

Q2：MLBMs为何成为阿尔茨海默病极具潜力的新型药物靶点？

A：MLBMs是连接外周克隆性造血与脑内神经炎症的核心枢纽，也是本次研究证实的突变主要定植细胞，相较于Aβ、Tau等传统靶点，具备独特的研发价值。体细胞突变会持续驱动MLBMs维持异常活化状态，同时引发细胞代谢重编程与无限增殖，是慢性神经炎症持续进展的直接诱因，靶向该细胞能够从上游阻断AD病理进程，干预逻辑更为清晰。

不过血脑屏障的存在大幅提升了脑部靶向药物的开发难度，大分子药物的穿透效率成为关键瓶颈，因此特异性抗体、VHH纳米抗体、靶向多肽等分子成为主流研发方向。卡梅德生物基于噬菌体展示、肽库筛选等成熟平台，可针对MLBMs表面标志物及胞内突变蛋白开展定向筛选，同时配套重组蛋白制备与活性检测服务，为靶向MLBMs的AD候选药物研发提供全链条技术支撑。

Q3：噬菌体展示技术在阿尔茨海默病抗体及VHH纳米抗体开发中具备哪些核心优势？

A：噬菌体展示是当前AD靶向分子开发的主流技术平台，其最大优势在于拥有高多样性文库体系，可构建全人源抗体库、VHH纳米抗体库等多种类型文库，能够高效识别突变蛋白、膜蛋白等结构复杂、筛选难度大的AD靶点。该技术采用高通量体外富集模式，多轮筛选可快速富集特异性阳性克隆，整体研发周期短，筛选获得的抗体亲和力可达到nM至pM级别，完全满足科研与药物开发的性能要求。

针对AD脑部给药的痛点，平台筛选得到的VHH纳米抗体分子量小、结构紧凑，具备优异的血脑屏障穿透能力，同时免疫原性更低，体内应用安全性更优。卡梅德生物提供从抗原制备、文库筛选、阳性克隆鉴定到抗体工程改造的一站式服务，可根据AD靶点的理化特性定制专属筛选方案，大幅降低研发难度、缩短项目周期。

Q4：肽库筛选技术在阿尔茨海默病的基础研究与先导药物开发中有哪些应用场景？

A：多肽分子凭借分子量小、合成简便、免疫原性弱、组织穿透性强等特点，在AD研究中应用十分广泛。在基础研究层面，利用随机肽库、定向肽库开展筛选，可获得靶向突变蛋白、活化小胶质细胞的特异性多肽，用作分子探针，实现靶点示踪、细胞标记与蛋白互作分析，助力AD致病机制的深度解析。在药物研发领域，筛选得到的活性多肽可直接作为先导化合物，也可作为靶向递送载体，协助药物穿透血脑屏障作用于脑部病灶。

结合本次研究发现的CHIP突变基因、DAM细胞标志物等靶点，肽库筛选可快速产出多样化候选分子。卡梅德生物搭建了标准化肽库筛选体系，可灵活设计固相、液相筛选方案，搭配完善的活性验证实验，对筛选得到的多肽进行特异性、稳定性评估，全面覆盖AD基础研究、诊断试剂及创新药物的研发需求。

Q5：如何整合多种筛选平台，推进AD新型靶点从基础研究迈向临床前候选分子研发？

A：依托本次研究挖掘的体细胞突变、活化MLBMs等新型靶点，可搭建多平台联动的全链条研发体系。项目初期，首先利用重组蛋白平台完成靶点蛋白的表达、纯化与功能验证，确认靶点成药潜力；随后根据研发方向灵活选择技术路线，借助噬菌体展示平台筛选抗体、VHH纳米抗体，同时结合肽库、适配体筛选技术，获取多类型先导分子，丰富候选分子库。