蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是近年来颠覆性新药研发领域的核心方向之一。它通过利用人体固有的蛋白降解机制，直接清除致病靶蛋白，为解决传统“不可成药”靶点提供了全新范式。本文将系统介绍PROTAC技术的作用原理、独特优势及当前研发前沿。

一、核心技术原理：事件驱动的靶向降解

PROTAC技术的核心在于利用细胞内的“泛素-蛋白酶体系统”（UPS）。这是一种高度特异性的细胞内蛋白质量控制系统。PROTAC分子作为一种双功能小分子，通过三步机制完成对靶蛋白的清除：

募集靶蛋白：PROTAC分子一端通过一个靶蛋白配体（Warhead）与特定的疾病相关靶蛋白结合。

招募E3泛素连接酶：分子另一端通过一个E3泛素连接酶配体，同时招募一个E3泛素连接酶。

形成三元复合物并降解：PROTAC作为桥梁，促使“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物的形成。E3连接酶随后给靶蛋白贴上“泛素”标签，被标记的靶蛋白会被细胞内的蛋白酶体识别并降解。

整个过程是催化性和事件驱动的，一个PROTAC分子可循环使用，高效降解多个靶蛋白分子，因此往往在低剂量（纳摩尔级别）下即可展现优异活性。

二、PROTAC分子的模块化设计

一个典型的PROTAC分子由三个模块化部分构成：

靶蛋白配体：通常来源于已知的靶点抑制剂或激动剂，经过优化以实现高效、特异性结合。

E3连接酶配体：用于招募特定的E3连接酶。目前最常用的是CRBN和VHL的配体，此外MDM2、IAP等也有应用。

连接链（Linker）：连接两个配体的化学结构。Linker的长度、组成和刚性对三元复合物的形成效率、降解活性及药物理化性质至关重要。

这种模块化设计赋予了PROTAC技术极高的灵活性和可编程性，为针对不同靶点的快速药物开发提供了可能。

图1  PROTAC分子结构 [3]

三、与传统小分子抑制剂相比的显著优势

四、研发前沿与展望

PROTAC技术自概念提出至今已逾20年，发展迅猛。根据PROTAC-DB数据库统计，目前已收录超过1600个PROTAC分子。全球已有多个在研PROTAC药物进入临床开发阶段，展现了该技术的转化潜力。

当前研究前沿集中在：

拓展E3连接酶工具箱：开发新型E3连接酶配体，以扩展组织特异性并减少潜在耐药性。

优化分子性质：通过理性设计（如计算化学、AI辅助）改善PROTAC分子较大的分子量所带来的口服生物利用度等成药性挑战。

拓展疾病领域：除了细胞增殖相关疾病，PROTAC技术在神经退行性疾病、自身免疫病等领域也展现出广阔前景。

[1] Sakamoto, K.M. et al. (2001). Proc Natl Acad Sci U S A. 

[2] Cecchini, Carlotta, et al. "Exploring the ubiquitin-proteasome system (UPS) through PROTAC technology." Chimia 74.4 (2020): 274-274.

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