在人类跟病原体漫长的较量里，中和抗体扮演着极为关键的角色。这属于一类特殊的免疫球蛋白，可以精准识别并跟病原体表面的关键功能区域相结合，以空间位阻或诱导构象的转变，直接阻止病原体侵入宿主细胞的关键环节，从而有效阻断病原体的感染能力，令其失去致病性。

与普通抗体不一样，中和抗体的核心作用是直接把病原体的感染活性消除，高效中和抗体一般拥有高亲和力与高特异性，还可以覆盖病原体上相对保守的靶点，是高效中和抗体生产及中和单克隆抗体制备的基础。

一、中和抗体的发现与源头

中和抗体生产的起点在于从免疫宿主体内精准“捕捞”能识别关键病毒表位的B细胞。传统路径需要依赖动物免疫，将目标抗原注入小鼠、兔乃至羊驼等宿主，激发其免疫系统产生强效中和应答。而羊驼因体内存在高亲和力的VHH，成为了获取纳米级中和抗体的珍贵来源。

如何从浩如烟海的免疫细胞中分离出分泌特定中和抗体的B细胞是科学家面临的核心挑战。传统的中和单克隆抗体制备方式是将免疫动物脾脏中的B细胞与骨髓瘤细胞进行融合，融合成功的杂交瘤细胞便可在体外无限增殖并产生单一的单克隆抗体。此技术奠定了早期抗体药物发现的基石，至今仍是实验室获取抗体的重要手段。

二、技术革新：高通量筛选与理性设计赋能制备

随着组学技术与单细胞操控技术的成熟，更高效、精准的制备策略不断出现：

1、单B细胞分选与测序

流式细胞术或微流控芯片可依据特定的抗原结合信号直接从免疫动物或康复者外周血中分选出特异性的B细胞。此方法避免了杂交瘤融合的不确定性，适用于人源抗体的直接获取，极大加速了针对新发病毒的中和单克隆抗体制备。

图1 SARS-CoV-2中和抗体的产生及其潜在的作用机制

2、噬菌体/酵母展示文库

这种方式无需依赖体内免疫，便可构建包含数十亿抗体片段的基因文库，将蛋白展示在噬菌体或酵母表面。通过多轮淘选，可富集出高亲和力、强中和活性的抗体。该技术平台化程度高，是大规模抗体药物发现与制备的常用手段。

3、结构生物学指导的理性设计

依靠X射线晶体学、冷冻电镜等去解析病毒蛋白与中和抗体复合物的高分辨率结构，可以精准定位出中和表位及关键作用残基，不仅可以对已有抗体的亲和力与广度加以优化，更可借助计算机辅助设计制造具有理想特性的新型中和抗体。

三、走向药物：开发挑战与临床转化

从普通的中和抗体克隆蜕变成可在临床应用的治疗药物，是一次漫长的跋涉，这一过程的首要挑战是要克服免疫原性方面的风险。动物源抗体进入人体后极易诱发排斥反应，因此采用CDR移植等技术将其框架区域替换为人源序列，是降低风险、稳固药物安全性的关键一步。随后要进行体外功能验证，抗体候选分子需从多维度进行评估，包括采用ELISA或SPR的方法检测其结合亲和力、利用病毒中和实验测定其中和效力等，这些检测皆是筛选活性强中和抗体的关键途径。

中和抗体的开发是现代生物医学协同创新的典范，它或将在未来传染病防控和癌症免疫治疗等领域展现更精准、强大的干预潜力，为守护人类健康构筑更为坚固的分子防线。

[1] Shibo Jiang, Xiujuan Zhang, Yang Yang, et al. Neutralizing antibodies for the treatment of COVID-19. Nature Biomedical Engineering (2020) 4, 1134–1139.

[2] Almagro JC, Pedraza-Escalona M, Arrieta HI, Pérez-Tapia SM. Phage Display Libraries for Antibody Therapeutic Discovery and Development. Antibodies (Basel) (2019) 8(3):44.

[3] Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov (2017) 16(5):315-337.

[4] Lu RM, Hwang YC, Liu IJ, Lee CC, Tsai HZ, Li HJ, Wu HC. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J Biomed Sci (2020) 27(1):1.

常见问题解答

Q1. 中和抗体到底是什么？

 中和抗体是人体免疫系统自然产生的“精准防御分子”。当病毒、细菌等病原体入侵时，它们能像钥匙插入锁孔一样，紧密结合病原体表面最关键的入侵工具，直接封堵病原体感染细胞的路径。这种“物理封锁”使病原体无法进入人体细胞繁殖，从而丧失致病能力，是免疫系统对抗感染的核心武器之一。

Q2. 中和抗体和普通抗体功能有何本质区别？

 普通抗体主要扮演“标记员”角色：它们结合病原体后，需要召唤巨噬细胞等免疫细胞来吞噬清除目标，过程较缓慢。而中和抗体则是“直接摧毁者”——它们通过阻断病原体与人体细胞的接触界面，瞬间瓦解其感染能力。例如针对新冠病毒，中和抗体能提前占据病毒进入细胞的“大门”，比普通抗体更快终止感染进程。

Q3. 为什么说中和抗体是应对突发传染病的“救命药”？

面对埃博拉、新冠等新发疫情，疫苗研发通常需要数月甚至数年。而中和抗体药物可从康复者体内快速筛选优化，直接为高危人群（如老年人、免疫缺陷者）提供即时的被动免疫。例如2020年新冠暴发初期，多个中和抗体药物通过紧急授权用于临床，显著降低了重症和死亡风险，填补了疫苗空白期的防御缺口。

Q4. 动物来源的抗体用人体会排斥吗？如何解决？

 直接使用动物（如小鼠）来源的抗体可能引发人体免疫系统的排斥反应，导致过敏或药物失效。为解决这一问题，科学家开发了“抗体人源化”技术：首先保留动物抗体中精准识别病原体的关键区域，将其移植到人类抗体的结构骨架上，随后替换98%的动物源框架序列为人源序列，显著降低免疫原性，最终通过临床验证，确保改造后抗体的排斥风险降至1%以下。这一突破性方法使动物抗体得以安全转化为人类疾病治疗的有效武器。