自噬与泛素化

自噬与泛素化共同构成细胞内蛋白质与细胞器的质量控制与循环利用系统，在营养应激、清除聚集体蛋白、维持代谢稳态及抗病原体防御中发挥关键作用。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过E1激活、E2结合、E3连接的三级酶促反应完成泛素化标记，K48链连接的底物由26S蛋白酶体降解，K63链修饰则参与DNA修复、信号转导与自噬前体成核；去泛素化酶（USP7、USP14、USP5、OTUD7A等）对底物去修饰具有精细调控作用。自噬系统通过自噬体与溶酶体融合降解胞内成分，核心蛋白包括ATG5、ATG7、ATG12-ATG5-ATG16L1复合物、LC3（LC3-I/LC3-II转变，为自噬活性标志）及Beclin-1，受mTORC1-ULK1与AMPK通路双向调控。UPS与自噬功能异常与肿瘤、神经退行性疾病（帕金森病、阿尔茨海默病）、自身免疫病及感染性疾病高度相关，靶向UPS（蛋白酶体抑制剂、USP7与MDM2双功能抑制剂）与自噬（ULK1、VPS34、ATG4B抑制剂及溶酶体调节剂）均已成为药物研发的重要方向。