CD24作为糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的小分子糖蛋白，是兼具癌干细胞标志物、固有免疫检查点、代谢炎症调控因子三重身份的关键分子。从基础分子机制到临床药物转化，CD24跨越肿瘤、免疫、代谢三大领域，成为疾病诊疗的新兴靶点。

一、结构与基础功能

CD24于1978年作为B细胞分化抗原被发现，由6号染色体6p21.3的CD24基因编码，全长80个氨基酸，分子量约27kDa。其核心结构为短胞外域、单跨膜域与胞质尾，C端通过GPI锚定细胞膜，胞外域携带多个N-连接与O-连接糖基化位点，高度糖基化是其发挥功能的核心特征。

生理状态下，CD24可大量表达于造血干细胞、淋巴细胞、上皮细胞和神经细胞，能够调控细胞黏附、游走、分化及程序性死亡，并与P-选择素、Siglecs家族、β1整合素等膜受体特异性结合，维持组织结构稳定和免疫机能平衡。

此外，CD24在乳腺、胰腺、卵巢、食管等实体肿瘤组织中存在明显高表达，可用于评估肿瘤恶性进展与预后状态，同时参与自身免疫疾病、脓毒症、代谢异常的病理演变，构成炎症、肿瘤、代谢三类生理病变关联的重要生物分子。

二、核心信号通路

CD24无内在酶活性，需通过招募信号分子与结合受体调控下游通路，核心通路围绕肿瘤进展、免疫调控与代谢稳态展开，形成多通路交叉调控网络。

（1）Src-整合素通路：CD24通过细胞膜脂筏招募Src家族激酶，激活黏着斑激酶（FAK）与桩蛋白，调控α3β1、α4β1整合素活性，促进肿瘤细胞黏附、侵袭与远处转移。同时，Src直接磷酸化STAT3，上调CyclinD1、Survivin等干性相关基因，维持癌干细胞自我更新能力。

（2）MAPK通路：CD24经Src-Lyn轴激活ERK1/2、p38MAPK，驱动结直肠癌细胞增殖，其表达水平与肿瘤进展、MAPK通路激活程度正相关，是维持癌干细胞恶性表型的重要通路。

（3）PI3K/Akt-mTOR通路：CD24激活PI3K/Akt信号，介导HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗耐药、肝癌的索拉非尼耐药；同时通过Akt-mTOR轴抑制细胞自噬，增强肿瘤细胞抗凋亡能力。

（4）Wnt/β-连环蛋白通路：CD24直接结合β-连环蛋白并促其入核，激活Wnt下游靶基因，赋予肿瘤细胞致瘤性，是激活肝癌干细胞干性表型的关键通路。此外，Hippo-YAP通路可直接结合CD24启动子上调其表达，形成Hippo-YAP-CD24轴，介导肿瘤免疫逃逸。

图1 CD24介导的主要信号通路示意图

三、肿瘤免疫逃逸机制

CD24是新型固有免疫检查点，核心通过CD24-Siglec-10轴介导肿瘤免疫逃逸，弥补了CD47、PD-1/PD-L1通路的临床局限。肿瘤细胞高表达CD24，与巨噬细胞表面Siglec-10特异性结合，触发胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），招募SHP-1/2磷酸酶，抑制巨噬细胞吞噬功能，使肿瘤细胞逃避天然免疫清除。该机制在食管癌、肝癌、胶质瘤中均被证实，阻断CD24-Siglec-10相互作用可显著增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬效率，抑制肿瘤生长。

除吞噬抑制外，CD24还通过抑制NK细胞与树突状细胞的抗肿瘤活性；招募调节性T细胞、髓源抑制细胞浸润；作为癌干细胞标志物，使CD24阳性干细胞获得化疗、放疗耐药性，驱动肿瘤复发与转移来构建免疫抑制微环境。对比CD47靶点，CD24在正常组织表达极低，靶向治疗脱靶风险更低，成为肿瘤免疫治疗的潜力新靶点。

图2 肿瘤免疫逃逸机制（源于[1]）

四、代谢炎症调控作用

CD24-Siglec-E轴是代谢性炎症的核心固有免疫检查点，靶向调控肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝炎（NASH）等代谢紊乱，连接炎症与代谢病理进程。

高脂饮食状态下，CD24缺失会加剧小鼠肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗与肝脂肪变性，核心机制为CD24-Siglec-E轴受损后，NF-κB通路过度激活，TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子大量释放，引发慢性代谢性炎症（metaflammation），破坏代谢稳态。

CD24Fc融合蛋白可修复信号轴生理功能，通过Siglec-E募集SHP-1磷酸酶，下调NF-κB调控的炎症反应，缓解高脂饮食造成的代谢异常，减弱肝纤维化发展进程与肝细胞损伤程度。临床I期试验证实，CD24Fc可降低健康个体体内低密度脂蛋白胆固醇含量，抑制外周血炎症相关基因表达水平，为代谢类疾病临床治疗拓展全新研究方向。该机制也揭示了代谢炎症可上调CD24表达量，加速肿瘤细胞免疫逃逸进程，形成持续递进的病理循环状态。

图3 CD24调控代谢性炎症作用图（源于[2]）

五、靶向药物临床进展

CD24靶向药物已形成单抗、ADC、CAR-T、融合蛋白四大研发方向，其中CD24Fc（MK-7110）进展最快，成为最接近FDA审批的CD24靶向药物。

（1）单克隆抗体：IMM47、ATG-031等抗CD24单抗，通过阻断CD24-Siglec-10轴恢复巨噬细胞吞噬功能，联合PD-1抑制剂可显著提升实体瘤疗效；G7mAb特异性靶向肝癌干细胞，联合化疗药物可增强抑瘤效果。

（2）抗体药物偶联物（ADC）：HN-01、ONC-784将CD24单抗与细胞毒药物偶联，精准杀伤CD24阳性肿瘤细胞，在肝癌、胰腺癌模型中展现强效抑瘤活性，实现靶向杀伤与化疗增效的双重作用。

（3）CAR-T细胞治疗：SWA11靶向CD24的CAR-T疗法，在三阴性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌中展现特异性杀伤效果，联合化疗可协同增效；BCMA-CD24双靶点CAR-T用于多发性骨髓瘤，提升血液肿瘤治疗精准度，突破单靶点耐药局限。

（4）CD24Fc融合蛋白：作为核心临床药物，CD24Fc（MK-7110）已完成多项III期临床试验，用于预防移植物抗宿主病（GVHD）、治疗重症新冠，可显著降低炎症反应与死亡率。该药物安全性良好，单剂量240mg无明显不良反应，是首个进入临床III期的CD24靶向药物；虽新冠适应症研发终止，但其在免疫紊乱、代谢疾病领域的临床价值仍被持续挖掘，是最有望获FDA批准的CD24靶向药物。

当前CD24靶向药物的临床挑战集中于实体瘤穿透性差、肿瘤表达个体差异大、联合用药毒性可控性不足，未来需通过药物结构优化、给药策略创新、生物标志物分层，拓展CD24靶向的临床适应症边界。

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CD24靶点相关产品包括：

[1] Yang Y, Zhu G, Yang L, Yang Y. Targeting CD24 as a novel immunotherapy for solid cancers. Cell Commun Signal. 2023;21(1):312.

[2]Wang X, Liu M, Zhang J, et al. CD24-Siglec axis is an innate immune checkpoint against metaflammation and metabolic disorder. Cell Metab. 2022;34(8):1088-1103.e6.

[3]Zhao K, Wu C, Li X, et al. From mechanism to therapy: the journey of CD24 in cancer. Front Immunol. 2024;15:1401528.

常见问题

Q1：什么是CD24分子？其基本结构与生理功能有哪些？

A：CD24（分化簇24）是一种高度糖基化的GPI锚定蛋白，1978年首次被鉴定，核心分子量仅2-7kDa，但其糖基化修饰使其表观分子量达30-70kDa。该分子缺乏跨膜和胞内结构域，通过GPI锚定连接于细胞膜表面，其胞外域富含O-糖基化和N-糖基化位点，尤其是末端唾液酸残基，是其与配体结合的关键结构。

生理状态下，CD24广泛表达于免疫细胞（B细胞、T细胞亚群、树突状细胞）、干细胞（造血干细胞、神经干细胞）及上皮组织（肠道、乳腺、呼吸道上皮）。其核心生理功能包括调节B细胞发育、参与细胞黏附、调控炎症反应及维持组织稳态。在免疫调节中，CD24通过与Siglec-10/Siglec-G结合，抑制过度炎症反应，防止自身免疫损伤。此外，CD24还参与细胞迁移、增殖及分化的调控，在器官发育和损伤修复中发挥作用。

Q2：CD24/Siglec-10通路的分子机制及其在肿瘤免疫逃逸中的作用是什么？

A：CD24/Siglec-10通路是肿瘤细胞实现免疫逃逸的关键先天性免疫检查点。该通路激活的核心机制为肿瘤细胞高表达的CD24通过其末端唾液酸残基与巨噬细胞、NK细胞表面的Siglec-10受体特异性结合，触发受体胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）磷酸化，进而招募并激活SHP-1/SHP-2磷酸酶。这些磷酸酶通过去磷酸化作用，抑制巨噬细胞吞噬活化信号（如PI3K/Akt、Rac1/CDC42通路），阻断细胞骨架重排，降低吞噬效率；同时削弱NK细胞的细胞毒性，抑制IFN-γ等细胞因子释放。

与CD47/SIRPα通路不同，CD24/Siglec-10通路对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的抑制作用更具特异性，且在部分CD47低表达肿瘤中仍能有效介导免疫逃逸。该通路还可通过Hippo-YAP信号轴正反馈调节：YAP/TAZ作为转录共激活因子，直接结合CD24启动子促进其表达，进一步增强肿瘤免疫抑制微环境。

Q3：CD24与CD47作为免疫检查点分子有何异同？临床转化价值有何差异？

A：CD24与CD47同属肿瘤免疫逃逸关键分子，均通过传递“别吃我”信号抑制巨噬细胞吞噬，但在分子特性、作用机制及临床应用上存在显著差异。

A：CD24与CD47同属肿瘤免疫逃逸关键分子，均通过传递“别吃我”信号抑制巨噬细胞吞噬，但在分子特性、作用机制及临床应用上存在显著差异。

Q4：CD24在肿瘤发生发展中的异常表达机制及其临床意义是什么？

A：CD24在肿瘤中的异常高表达受多重分子机制调控，主要包括转录激活、表观遗传修饰及信号通路异常。

（1）转录层面：Hippo-YAP通路是核心调控轴：YAP/TAZ与TEAD转录因子结合，直接激活CD24启动子，在食管鳞癌、胃癌等肿瘤中已证实该机制。此外，STAT3通路持续激活可通过Src激酶介导的磷酸化，增强CD24基因转录，促进肿瘤侵袭转移。

（2）表观遗传方面：CD24启动子区DNA低甲基化及组蛋白乙酰化修饰，显著提升其转录活性，尤其在卵巢癌、三阴性乳腺癌中常见。信号通路异常如MAPK/ERK、PI3K/Akt等通路激活，也可通过下游转录因子上调CD24表达。

（3）临床意义：CD24高表达与肿瘤不良预后密切相关，可作为卵巢癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤的独立预后标志物。其表达水平还可用于预测化疗耐药性，指导治疗方案选择，同时为免疫治疗提供精准靶点，筛选潜在获益人群。

Q5：目前针对CD24的FDA相关药物研发进展如何？有哪些代表性药物？

A：目前针对CD24的药物研发主要聚焦于肿瘤免疫治疗，多款药物获FDA临床批准或特殊认定。

（1）ATG-031：全球首个进入临床的抗CD24单抗，2023年获FDA批准开展I期PERFORM研究，用于治疗晚期实体瘤。该药物通过特异性结合CD24，阻断其与Siglec-10相互作用，恢复巨噬细胞吞噬功能，在I期临床中展现良好安全性，未观察到剂量限制性毒性。

（2）PHST001（Philogen）：人源化抗CD24单抗，2025年获FDA快速通道认定，用于治疗铂耐药/敏感卵巢癌及三阴性乳腺癌。临床前研究显示，PHST001可显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并与PD-1抑制剂协同增效，目前处于II期临床阶段。

（3）CD24Fc：由CD24胞外域与人IgG1Fc段融合而成，通过激活CD24/Siglec-10通路抑制炎症反应，用于治疗重症新冠及自身免疫性疾病，曾获FDA紧急使用授权（EUA），目前处于III期临床阶段。

（4）ANC：新型靶向治疗药物，通过CD24特异性抗体将一氧化氮选择性递送至肿瘤部位，诱导肿瘤细胞凋亡，临床前研究显示对肝癌具有显著抑制作用，目前处于临床前开发阶段。