补体系统作为先天免疫的关键效应臂，在抵御病原体感染和清除自身异常细胞中发挥着重要作用。补体系统中的C5蛋白处于级联反应的终端，它的激活可以产生两个效应分子：C5a和C5b。C5a负责招募和激活炎症细胞；C5b负责启动膜攻击复合物（MAC）的组装。因此，C5成为了多种免疫疾病的药物靶点。

一、C5的活化机制与结构基础

C5是一种血浆糖蛋白，主要在肝细胞中合成，其α链和β链通过二硫键连接。补体的三条激活途径（经典途径、凝集素途径和旁路途径）最终都会形成C5转化酶，这种酶在C5的α链上执行单一位点的裂解，产生C5a和C5b两个片段。

结构生物学研究揭示，未活化的C5分子呈细长形，其关键的裂解位点Arg751-Leu752被空间遮蔽，必须要与C5转化酶结合后发生构象改变才能暴露。此外，C5与其家族成员C3不同，其内部缺乏硫酯键，因此不能共价结合到靶标表面，必须依赖C5转化酶将其固定在适当的位置才能够高效地裂解。

C5a是一个74个氨基酸的小分子过敏毒素，从α链的N端释放。游离的C5a在溶液中呈现四螺旋束结构，其C末端区域直接负责与受体C5aR1和C5L2的相互作用，趋化中性粒细胞和单核细胞、诱导脱颗粒并增强血管的通透性。

C5b是MAC组装的启动子。新生C5b暴露出与C6的结合位点，随后依次募集C7、C8及多个C9分子，在靶细胞膜上形成跨膜的孔道。MAC介导的溶菌作用对于防御奈瑟菌等病原体至关重要。

图 1 C5转化酶激活C5导致C5a和C5b的产生^[1]

二、C5a和C5b的功能

1. C5a：强效炎症信号分子

Ø 趋化作用：强力吸引中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞迁移到感染 / 损伤部位，快速募集免疫细胞，启动局部免疫防御。

Ø 过敏毒素作用：刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯，引发血管扩张、通透性增加、局部红肿、水肿、疼痛。

Ø 激活免疫细胞：激活中性粒细胞、巨噬细胞，促进氧自由基、促炎因子释放，放大炎症；参与调节适应性免疫、自身免疫反应。

2. C5b：启动膜攻击复合物（MAC），裂解靶细胞

MAC插入细菌、病毒感染细胞、异常细胞的细胞膜，形成跨膜孔道，细胞内液外流、离子紊乱，最终细胞溶解死亡，清除病原体与异常细胞。

正常：杀灭细菌、真菌、病毒、肿瘤细胞；

异常：攻击自身正常细胞，导致溶血、肾小球损伤、血栓、非典型溶血性尿毒症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

三、C5在疾病中的驱动作用

C5的过度活化参与多种自身免疫和炎症性疾病。

在阵发性睡眠性血红蛋白尿症中，血细胞表面因缺乏CD55和CD59，旁路途经会持续激活，MAC在红细胞表面沉积，引发慢性血管内溶血。

在非典型溶血性尿毒症中，因补体旁路调节因子突变，C5转化酶活性失控，造成微血管内皮损伤和血栓形成。

在实验性自身免疫性葡萄膜炎和重症肌无力的动物模型中，阻断C5能够显著减轻组织损伤。

图2 补体途径的简化图^[3]

四、FDA批准的C5靶向疗法

目前美国FDA已批准两类作用机制不同的C5抑制剂。

第一类是用Complement C5抗体直接阻断C5裂解。Eculizumab和Ravulizumab是代表性药物，两者结合于C5的α链，空间上阻碍C5转化酶的切割作用。这类抗体的发现得益于成熟的抗体发现平台，其中噬菌体展示技术被广泛用于筛选高亲和力候选分子。这些药物既能抑制C5a介导的炎症，也能防止C5b启动膜攻击复合物的组装，已用于治疗PNH和非典型溶血尿毒综合征。但是使用这类药物会增加荚膜细菌感染风险，因此用药前必须接种脑膜炎球菌疫苗。

第二类是Avacincaptad pegol，其分子形式完全不同。它不是抗体，而是通过适配体筛选从随机核酸库中获得的一段单链寡核苷酸，再经聚乙二醇化修饰以增强体内稳定性。该药专门用于地理萎缩的治疗。Avacincaptad pegol结合C5后阻断了其裂解，从而阻止膜攻击复合物的形成，同时保留上游C3a等分子的抗感染和免疫调节功能。在两项III期临床试验中，每月玻璃体内注射2 mg该药物，12个月后地理萎缩病灶的增长速率比假手术组降低了约三成。

图3 补体级联反应及经美国FDA、欧洲EMA和澳大利亚批准的补体抑制剂^[4]

C5作为补体级联反应的终端效应分子，其裂解产物C5a与膜攻击复合物（MAC）分别主导了炎症信号的放大和靶细胞的裂解清除。针对C5的干预策略，无论是基于抗体的空间阻断，还是基于适配体的核酸药物，均已在前临床和临床研究中展现出明确的治疗价值。

为支持靶向C5的药物发现与机制研究，卡梅德生物积累了丰富的技术经验，可提供高纯度、高活性的C5重组蛋白，满足从分子互作到细胞水平的功能验证需求。同时，公司搭建了成熟的肽库筛选与噬菌体展示技术平台，能够高效筛选针对C5或其裂解界面的特异性抗体、多肽及替代支架分子，助力新一代补体抑制剂的研发。凭借这些专业能力，卡梅德生物致力于为补体领域的转化医学研究提供从工具到筛选的一站式解决方案。

C5靶点相关产品包括：

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[1] Horiuchi T, Tsukamoto H. Complement-targeted therapy: development of C5- and C5a-targeted inhibition. Inflamm Regen. 2016 Jun 3;36:11.

[2] de Castro ÍA, Bavia L, Fraga TR, Amano MT, Breda LCD, Granados-Martinez AP, da Silva AMG, Vasconcellos SA, Isaac L. Role of Murine Complement Component C5 in Acute in Vivo Infection by Pathogenic Leptospira interrogans. Front Cell Infect Microbiol. 2018 Mar 8;8:63.

[3] Danzig CJ, Khanani AM, Loewenstein A. C5 inhibitor avacincaptad pegol treatment for geographic atrophy: A comprehensive review. Immunotherapy. 2024;16(12):779-790.

[4] Wong RSM. Safety and efficacy of pegcetacoplan in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Ther Adv Hematol. 2022 Jul 28;13:20406207221114673.

[5] Milling S. From functions to mechanisms of the prototypic complement C5 antibody BB5.1. Immunology. 2020 Oct;161(2):81-82.

[6] Laursen NS, Magnani F, Gottfredsen RH, Petersen SV, Andersen GR. Structure, function and control of complement C5 and its proteolytic fragments. Curr Mol Med. 2012 Sep;12(8):1083-97.

FAQs

Q1：C5 实现裂解活化需要满足哪些核心条件？

C5分子的活化裂解并非自发完成，多重条件共同推动这一生物学过程顺利发生。该分子主要由肝细胞合成生成，天然状态下依靠二硫键维系两条肽链的组合形态，其内部特殊位点会被自身空间结构遮挡，无法直接发生裂解反应。机体三类补体激活通路运转后，都会催化生成特异性转化酶，这类酶是触发C5活化的关键媒介。只有C5与转化酶产生有效结合，分子空间构象才会出现明显改变，原本隐蔽的裂解位点得以暴露。同时该分子不存在硫酯键结构，无法自行附着在靶标表面，必须依托转化酶完成位置固定，才能保障裂解反应高效推进，最终拆分形成两类功能各异的活性片段。

Q2：C5a分子在机体免疫体系中发挥哪些生理作用？

介导细胞定向迁移，该活性分子可产生趋化信号，引导中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞向组织损伤与病原体侵袭位置聚集，快速集结免疫细胞构筑局部防护屏障。

诱发炎性过敏反应，能够刺激肥大细胞与嗜碱性粒细胞产生生理应答，促使细胞释放多种活性介质，改变血管扩张状态与通透程度，进而引发局部组织红肿胀痛等炎性表征。

调控免疫细胞活性，可激活多种固有免疫细胞，推动炎性介质与活性氧化物释放，放大机体炎症反应范围，同时还能参与调控后天免疫应答进程，影响自身免疫相关反应强度。

Q3：C5b介导形成的膜攻击复合物对机体存在怎样双重影响？

膜攻击复合物依托C5b启动组装成型后，对机体细胞兼具防护与损伤两种截然不同的作用效果。在正常生理状态下，复合物嵌入外源病原体以及异变细胞的细胞膜内部，构建贯通细胞膜的孔道结构，打破细胞内部离子与体液平衡，造成细胞生理结构瓦解死亡。依靠这一机制，机体可以清除入侵的细菌、真菌与病毒，同时灭杀体内恶变的肿瘤细胞，维持机体内部环境稳定。当补体调节机制失衡时，复合物会错误攻击机体健康细胞，破坏正常血细胞与脏器内皮细胞结构，逐步引发溶血病变、肾脏组织损伤以及血管内血栓等多种病理性损伤，扰乱机体正常生理运转节奏。

Q4：核酸类 C5 靶向药物相较于抗体药物存在哪些独特特性？

(1) 分子构成形式不同：该类药物不属于抗体范畴，由随机核酸库筛选得到单链核酸片段作为核心结构，额外进行修饰处理提升分子在生物体内的留存时长。

(2) 功能保留效果不同：药物阻断C5裂解反应的同时，不会干扰补体上游活性分子运转，能够保留机体原有基础抗感染与免疫调节能力。

(3) 临床应用场景不同：给药方式采用眼部局部注射模式，针对性治疗眼底组织萎缩类病变，和抗体药物主攻的血液类病症形成应用区分。

(4) 研发筛选体系不同：依托核酸适配体筛选体系开发，和抗体类药物的蛋白筛选技术体系存在明显差异。

Q5：临床获批的抗C5抗体类药物具备统一的作用机制特点？

获批应用于临床的C5靶向抗体药物，作用机制存在高度相通的核心特点。这类药物均以C5分子的α链作为结合靶点，依靠分子间特异性结合产生空间占位效果，阻碍转化酶接触裂解位点，从源头阻断C5分子的裂解进程。药物生效后能够同时抑制两类活性片段产生，一方面削弱C5a带动的全身性炎症连锁反应，另一方面阻断膜攻击复合物的组装流程，规避细胞非正常裂解损伤。这类药物依托成熟的抗体筛选技术研发成型，筛选阶段借助专业技术平台筛选高亲和度作用分子，临床中主要用于治疗补体异常活化引发的溶血与血管损伤类重症疾病。