PD-L1又称CD274或B7-H1，是PD-1/PD-L1信号通路中的核心配体，在肿瘤免疫逃逸过程中承担着重要的作用。靶向PD-L1的抗体治疗已在多种恶性肿瘤治疗中取得显著进展，但目前仍有大量患者无法从治疗中获得理想的效果。因此，深入研究PD-L1的作用机制，并利用重组PD-L1蛋白等相关研究工具开展研究，对优化治疗策略意义重大。

一、PD-L1的结构与表达特征

PD-L1属于B7蛋白家族，是一种I型跨膜糖蛋白。它的胞外区包含IgV和IgC样结构域，负责与受体PD-1结合；胞内段极短，目前尚无公认的经典信号传导功能，少数研究提示可能参与反向信号调控。

在健康人体内，PD-L1表达水平很低，仅出现在部分免疫细胞（如抗原呈递细胞）和某些免疫豁免组织（如胎盘、眼睛前房），帮助维持自身免疫耐受。然而在肿瘤微环境中，癌细胞会主动上调PD-L1表达。这种上调可由两种方式驱动：一是IFNγ等炎症信号的诱导；二是肿瘤内部致癌突变的间接作用。因此，多种实体瘤中均可检测到高水平的PD-L1，并且往往预示患者预后较差。

图1 PD-L1的表达调控与PD-1/PD-L1通路介导的T细胞抑制机制

二、PD-L1抑制免疫攻击的机制

PD-L1主要通过结合T细胞表面的PD-1受体来实现免疫抑制。当两者结合后，PD-1胞内段会招募抑制性信号分子，如SHP-2，进而阻断T细胞受体下游的PI3K/AKT和Ras-MEK-ERK等信号通路。结果就是：T细胞增殖受阻、细胞因子分泌减少、杀伤功能被抑制。

肿瘤细胞上的PD-L1像一个“分子盾牌”——当效应T细胞试图攻击时，盾牌直接保护癌细胞免于被裂解，而短期接触时T细胞本身的功能并未丧失。使用PD-L1抗体或PD-1抗体打破这种结合，T细胞就有可能恢复杀伤力。

近年研究进一步揭示，PD-L1并非只来自肿瘤细胞。肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞等宿主髓系细胞同样高表达PD-L1，甚至在肿瘤引流淋巴结中，这些抗原呈递细胞上的PD-L1也在抑制T细胞初始活化中发挥关键作用。实验表明，即便肿瘤细胞本身不表达PD-L1，只要宿主的髓系细胞保留PD-L1，肿瘤依然能抵抗免疫攻击。这说明PD-L1的免疫抑制作用是肿瘤细胞与宿主免疫细胞协同完成的。

图2 PD-L1 的双来源表达与免疫抑制机制

三、PD-L1的细胞来源差异及其治疗启示

传统认知中，肿瘤细胞是PD-L1的主要来源，阻断肿瘤细胞表面的PD-L1即可恢复机体对肿瘤的免疫杀伤能力。然而，最新的研究证实，宿主免疫细胞中的巨噬细胞和树突状细胞同样存在高水平的PD-L1，甚至部分临床前肿瘤模型中这类细胞的PD-L1表达量甚至高于肿瘤细胞。这意味着，即使肿瘤细胞不表达PD-L1，宿主髓系细胞表达的PD-L1仍可显著抑制T细胞的正常功能。

研究表明，使用PD-L1抗体同时阻断肿瘤细胞和宿主髓系细胞表面的PD-L1，抗肿瘤作用比单独阻断其中一种更好。因此，在后续PD-L1抗体治疗中不能只关注肿瘤细胞，还需要考虑如何解除抗原呈递细胞表面PD-L1对T细胞活化的抑制作用。明确PD-L1的细胞来源差异可以为更高效联合治疗策略的研发提供理论依据。

四、重组PD-L1蛋白与抗体的科研用途

要深入研究PD-L1的机制并开发更优的PD-L1抗体，高质量的重组蛋白和特异性抗体是不可或缺的工具。

Ø 机制研究：利用重组PD-L1蛋白与PD-1-Fc融合蛋白进行亲和力检测，可定量评估不同阻断剂的效果。将PD-L1蛋白固定，还可以建立体外T细胞抑制模型，用于筛选可逆转免疫耗竭的候选分子。

Ø 检测试剂开发：以PD-L1蛋白为免疫原，可制备高特异性的单克隆CD274抗体，这些抗体可标记不同标签，作为免疫组化或流式细胞术的核心试剂。

Ø 药物筛选：在96孔板上包被PD-L1蛋白，加入荧光标记的PD-1和待测化合物，可高效筛选小分子或多肽类PD-L1抗体替代物。此外，PD-L1抗体的亲和力成熟也可通过展示技术结合重组蛋白来完成。

五、靶向PD-L1的治疗现状与发展方向

目前，已有多种靶向PD-1/PD-L1通路的药物获FDA批准用于临床治疗，可应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种恶性肿瘤。然而，单药治疗的客观缓解率整体较低，多数实体瘤单药客观缓解率仅为10%-30%，许多患者无法从该治疗中获益。

为突破这一瓶颈，联合治疗成为了主要方向。临床研究显示，PD-L1抗体与CTLA-4抗体、化疗或放疗联合应用可提高治疗缓解率。此外，新型药物形式的研发进程不断加快，同时靶向CD274与4-1BB或CTLA-4的双特异性抗体，或是瘤内注射编码CTLA-4抗体阻断剂的mRNA 疗法均在早期研究中表现出潜在应用潜力。这些努力有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩大PD-L1抗体治疗的适用患者群体。

图3 Anti-CD274与Anti-CTLA-4疗法的作用环节及联合治疗机制

要解决临床响应率有限的难题，我们需要更精细地理解PD-L1在肿瘤细胞和宿主免疫细胞上的差异化作用，并借助重组PD-L1蛋白、CD274抗体等高质量工具推动基础研究与转化应用。

卡梅德生物聚焦蛋白与抗体技术服务，提供从基因合成、蛋白表达到抗体定制的一站式解决方案。无论您需要重组PD-L1蛋白用于机制研究，还是寻求高亲和力的CD274抗体用于诊断或治疗开发，我们均能高效交付。丰富的表达系统与成熟的免疫筛选平台，助您加速靶点验证与候选分子筛选。

PD-L1（CD274/B7-H1）靶点相关产品包括：

[1] Hirano F, Kaneko K, Tamura H, et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005 Feb 1;65(3):1089-96.

[2] Kythreotou A, Siddique A, Mauri FA, Bower M, Pinato DJ. PD-L1. J Clin Pathol. 2018 Mar;71(3):189-194.

[3] Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. PD-L1 on host cells is essential for PD-L1 blockade-mediated tumor regression. J Clin Invest. 2018 Feb 1;128(2):580-588.

[4] Wang J, Yuan R, Song W, Sun J, Liu D, Li Z. PD-1, PD-L1 (B7-H1) and Tumor-Site Immune Modulation Therapy: The Historical Perspective. J Hematol Oncol. 2017 Jan 25;10(1):34.

[5] Zhang X, Cheng C, Hou J, et al. Distinct contribution of PD-L1 suppression by spatial expression of PD-L1 on tumor and non-tumor cells. Cell Mol Immunol. 2019 Apr;16(4):392-400.

常见问题汇总

Q1. PD-L1的结构特点对其功能发挥有何影响？

PD-L1作为I型跨膜糖蛋白，其结构组成直接决定了其核心功能的实现。胞外区的IgV和IgC样结构域是其与PD-1受体结合的关键部位，这两个结构域的空间构象稳定性直接影响结合亲和力，进而决定免疫抑制信号的传递效率。胞内段虽极短且无公认的经典信号传导功能，但少数研究提示其可能参与反向信号调控，这种潜在功能可能间接影响细胞自身的活化状态或信号传递。此外，作为糖蛋白，其糖基化修饰可能影响其在细胞表面的表达稳定性和结合特异性，进而影响其在肿瘤免疫逃逸中的作用发挥，为后续靶向药物的设计提供了结构层面的参考。

Q2. 肿瘤微环境中PD-L1的表达上调有哪些具体驱动方式及影响？

炎症信号诱导，这是最主要的驱动方式之一。肿瘤微环境中存在大量炎症因子，其中IFNγ是核心诱导因子，可通过激活下游信号通路，促进PD-L1基因的转录和表达，使肿瘤细胞快速上调PD-L1水平，形成免疫抑制屏障。

肿瘤内部致癌突变的间接作用。部分肿瘤细胞发生致癌突变后，会通过调控细胞内信号网络，间接促进PD-L1的表达，这种上调方式具有持续性，使得肿瘤细胞能够长期维持免疫逃逸状态。两种驱动方式共同作用，导致多种实体瘤中PD-L1高水平表达，且这种高表达往往与肿瘤进展、转移风险增加相关，成为评估患者预后的重要参考指标。

Q3. PD-L1介导的免疫抑制过程中，T细胞功能受到哪些具体影响？

PD-L1与T细胞表面PD-1结合后，会通过一系列信号传导过程抑制T细胞功能，具体影响体现在多个方面。首先，会阻断T细胞受体下游的PI3K/AKT和Ras-MEK-ERK等关键信号通路，这两条通路是T细胞增殖、活化的核心通路，其阻断会直接导致T细胞增殖受阻，无法大量增殖形成足够的效应T细胞群体。其次，会抑制T细胞的细胞因子分泌，减少IFNγ、IL-2等促免疫因子的产生，削弱T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤信号传递。此外，T细胞的杀伤功能会被直接抑制，无法有效裂解肿瘤细胞，但这种抑制具有可逆性，当PD-L1与PD-1的结合被阻断后，T细胞可逐步恢复杀伤能力，这也是PD-L1抗体治疗的核心作用原理。

Q4. 靶向PD-L1的单药治疗缓解率较低的原因有哪些？

肿瘤微环境的复杂性，部分肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞和因子，即便PD-L1与PD-1的结合被阻断，T细胞仍难以突破免疫抑制屏障，无法有效发挥杀伤作用，导致治疗响应不佳。

PD-L1表达的异质性，同一肿瘤组织中不同区域的肿瘤细胞PD-L1表达水平存在差异，部分肿瘤细胞低表达或不表达PD-L1，单药治疗无法覆盖所有肿瘤细胞，导致治疗效果有限。

T细胞耗竭状态，长期处于肿瘤微环境中的T细胞会出现功能耗竭，即使解除PD-L1介导的抑制，也难以快速恢复杀伤功能，进而影响治疗缓解率，这也是单药治疗难以达到理想效果的重要原因。

Q5. 高质量PD-L1相关研究工具对基础研究与转化应用有何意义？

对基础研究而言，高质量的重组PD-L1蛋白、CD274抗体等工具，是深入研究PD-L1作用机制的关键支撑，可帮助科研人员精准解析PD-L1的表达调控、信号传递及免疫抑制机制，明确其细胞来源差异的核心影响，为后续研究提供可靠的实验基础。

对转化应用而言，这些研究工具可推动PD-L1检测试剂、治疗药物的研发，如高特异性CD274抗体可用于临床PD-L1表达检测，指导治疗方案选择；重组PD-L1蛋白可用于药物筛选和抗体亲和力优化，加速治疗药物的研发进程，推动基础研究成果向临床应用转化，最终实现PD-L1靶向治疗策略的优化，提升肿瘤治疗效果。