一、驼源免疫系统的独特进化

骆驼科动物在严酷的生存环境中演化出非凡的免疫适应性。其血清中天然存在高比例的重链抗体（HcAbs），这类抗体是完全缺少轻链，仅由两条重链通过铰链区连接形成的同源二聚体，抗原结合能力完全依赖于重链可变区（VHH）。

羊驼性情温顺、易于饲养，是研究动物免疫的理想模型之一，它可以针对不同的抗原作出强效的应答，产生大量的抗体。羊驼取血步骤简单，采血一次便能获得大量含有目标VHH基因的B细胞，这样的优势为高效抗体制备筑牢了坚实的根基。

二、VHH结构域的分子精粹

VHH作为重链抗体的功能核心区，其巧妙的设计让纳米抗体具备了杰出的性能，传统VH中用来结合轻链的疏水性氨基酸，在VHH里被亲水性氨基酸所取代，这一改变令VHH可独立折叠形成稳定的单域结构，同时还让其拥有了超强的耐热、抗变以及水溶性。

延展的CDR3环组成了另一核心要素：其长度可到传统抗体的4倍，能形成“凸指”与“结合袋”的构象，深入到抗原里的隐藏表位，靶向传统抗体没办法到达的空间位置。VHH仅15 kDa的微小体积使其有能力高效穿透实体瘤组织，甚至可突破血脑屏障，为中枢神经系统疾病的治疗开辟新途径。

三、高通量筛选的技术革新

从动物免疫到目标的纳米抗体生产，体外展示技术成为了抗体制备的革命性桥梁。当传统杂交瘤技术因VHH缺乏轻链而常常碰壁时，噬菌体展示技术巧妙的绕过了这一环。将羊驼来源的VHH基因库插入噬菌体基因组，每个噬菌体表面便可以展示单一的VHH蛋白，再通过多轮的淘选循环，可以高效富集出高亲和力、高特异性的噬菌体克隆。

酵母展示、核糖体展示等技术又进一步拓展了筛选的维度，不进行细胞融合便可以达成超高通量筛选，这些技术不但攻克了驼源抗体开发的关键难题，还把抗体制备的时间从数月缩短到了数周，大幅加速了纳米抗体的发现步伐。

图1 在酵母表面上显示单链胰岛素样肽

四、人源化生产链的整合升级

想要实现治疗级纳米抗体生产，需要构建从表达优化到免疫原性控制的完整技术链。表达系统的灵活性便是首先要考虑的，VHH单域结构可在原核系统中低成本、大规模发酵生产，周期短且产量高，而真核系统则适用于需要特定糖基化修饰的精密蛋白。

人源化改造是治疗转化的关键，通过CDR移植技术，将驼源VHH的抗原结合区嵌合至人源抗体骨架，便可大幅度地降低抗体的免疫原性，前沿的转基因人源化小鼠平台可以直接利用人源免疫系统产生最接近天然构象的VHH。

骆驼科动物的免疫系统恰似一座进化锻造出来的“分子精炼厂”，其体内存在的VHH微小的体积内却蕴含着极大的潜能，这一由荒漠走出的驼源瑰宝，正借助一系列科学筛选与生产平台，成为了能穿透肿瘤的“生物导弹”、可追踪神经信号的“分子探针”，甚至是用于口服递送的“纳米卫士”，持续不停地为人类对抗疾病的武器库添入新的活力，打开了靶向治疗与精准诊断的新纪元大门。

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[3] Harmsen MM, van Solt CB, van Zijderveld-van Bemmel AM, et al. Selection and optimization of proteolytically stable llama single-domain antibody fragments for oral immunotherapy. Appl Microbiol Biotechnol. 2006 Sep;72(3):544-51.

常见问题解答

Q1. 什么是微型抗体？它有什么特别之处？

Q2. 为什么科学家要关注骆驼、羊驼这类动物？

A2：这些动物在严酷环境中进化出了独特的防御系统。它们的血液中含有天然的特殊抗体，不仅结构简单、容易改造，还能针对不同威胁快速产生强效反应。而且它们性格温顺，定期取血不会伤害健康，能持续为研究提供宝贵样本。这些特性让它们成为开发生物医药的天然盟友。

Q3. "单域抗体"是什么意思？比传统抗体强在哪？

A3：传统抗体像双人合作的钳子，需要两个部分配合才能抓取目标。而单域抗体是一个独立工作的迷你钳子——结构简单却能牢牢锁定目标。它不怕高温或化学变化，能溶解在水性环境中，还能深入细胞缝隙。这些特性让它能做成药丸口服，或制成精准的癌症检测试剂。

Q4. 如何快速找到能对抗特定疾病的抗体？

A4：科学家会先让动物接触目标（如病毒蛋白），收集其血液中的抗体基因库。然后用一种“分子钓鱼术”：把数亿种抗体蛋白展示在微生物表面，反复筛选出最能抓住目标的"冠军"。这种方法无需动物细胞融合，几周就能完成传统方法数月的流程，大幅加速药物开发。

Q5. 口服抗体药可能实现吗？

A5：传统抗体会被胃酸分解，但微型抗体耐酸且结构稳定。科学家已成功开发口服的肠道炎症抗体药：它像防弹衣一样穿过消化道，在肠道局部中和致病因子。未来还可能用于糖尿病、肠道感染等，避免打针的痛苦。