在追求健康生活的当下，间歇性禁食凭借代谢调控与延缓衰老方面潜在的益处而备受追捧，然而，这种生活方式对人体免疫系统的影响还是未知的。中山大学徐春亮教授团队在《Immunity》发表的“Fasting impairs humoral immunological memory by β-hydroxybutyrate-mediated depletion of plasma cells”一文为我们敲响了警钟。该研究通过流式细胞分析与动物模型证实：间歇性禁食可提高酮体代谢产物β-羟基丁酸水平，并引发骨髓长寿浆细胞耗竭，最终加快抗体衰减，并降低疫苗保护效果。该研究不仅对抗体研究与疫苗开发意义深重，同时也为免疫相关临床干预策略提供了新的方向。

一、禁食与生酮饮食耗竭骨髓浆细胞

图1 禁食通过消耗llpc损害体液免疫记忆

研究团队首先建立了隔日禁食和长期禁食等多种小鼠禁食模型，通过流式细胞术检测小鼠骨髓细胞，发现两种禁食方式均能显著降低骨髓中浆细胞（CD138⁺CD267⁺）的比例与绝对数量。同时，研究人员在Prdm1‑EYFP浆细胞报告小鼠中重复此实验，结果进一步证实禁食可造成浆细胞耗竭。

图2 KD通过消耗llpc损害体液免疫记忆

随后，研究团队通过生酮饮食来模拟小鼠的禁食代谢状态，采用流式细胞术检测发现，生酮饮食同样可以显著减少小鼠骨髓内的浆细胞数量。这表明禁食导致的代谢改变是导致浆细胞数量降低的关键原因，而并非单纯的热量限制。

二、β-羟基丁酸是介导浆细胞耗竭的充分必要条件

图3 BHB介导了禁食对LLPCs的消耗效应

研究团队采用非靶向代谢组学分析筛选浆细胞降低相关的代谢产物，发现禁食小鼠体内酮体β‑羟基丁酸水平明显上升。随后，研究者向小鼠体内注射β‑羟基丁酸，并通过流式细胞术检测骨髓细胞，确认该物质可单独实现禁食对浆细胞的耗竭效应。

为了证明其必要性，研究人员构建无法在禁食条件下合成β‑羟基丁酸的Bdh1基因敲除小鼠，发现禁食不再降低该小鼠体内的浆细胞数量。ELISA检测结果显示，血清特异性抗体含量下降同样依赖β‑羟基丁酸的存在。这一系列实验，结合体外B细胞培养等验证手段共同证明了β‑羟基丁酸在这一过程中发挥着关键调控作用。

三、HCAR2受体介导β-羟基丁酸对浆细胞的耗竭作用

图4 HCAR介导BHB对LLPCs的耗竭效应

β-羟基丁酸作为一种信号分子，通过其受体发挥作用。研究团队通过流式细胞术检测浆细胞表面受体的表达情况，发现羟基羧酸受体2在浆细胞上高表达。他们使用HCAR2激动剂烟酸处理小鼠，并通过流式细胞术检测发现烟酸可以降低骨髓中浆细胞数量。此外，Hcar2基因敲除小鼠在β‑羟基丁酸或禁食处理后，浆细胞数量都不再下降，说明β‑羟基丁酸通过HCAR2受体实现对浆细胞的耗竭作用。

四、禁食通过下调CXCR4将浆细胞驱离骨髓

图5 BHB通过HCAR2-Gαi–AC–cAMP轴介导的CXCR4下调，将骨髓浆细胞动员到循环中，从而耗尽骨髓浆细胞

浆细胞究竟是如何从骨髓之中消失的呢？浆细胞表面存在一种一种趋化因子受体CXCR4，它对于浆细胞锚定在骨髓生存微环境至关重要。研究人员通过RNA测序与流式细胞术验证发现，禁食和β‑羟基丁酸处理均会降低CXCR4的表达情况。此外，流式细胞术检测显示，禁食小鼠外周血中浆细胞数量明显升高。股骨局部注射抗体标记原位浆细胞证实，禁食会促使浆细胞从骨髓迁移至外周血，一旦离开骨髓的保护，浆细胞便会相继发生凋亡。

五、HCAR2-Gαi-AC-cAMP信号轴介导CXCR4的下调

图6 HCAR2-Gαi-AC-cAMP轴介导了前列腺癌细胞上CXCR4的下调

研究表明，β-羟基丁酸激活HCAR2后通过Gαi蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，导致浆细胞内cAMP含量下降。体外B细胞培养实验证实：β-羟基丁酸处理会降低CXCR4表达量。而加入cAMP类似物db-cAMP可完全逆转β-羟基丁酸对CXCR4的抑制作用。同样，体内使用腺苷酸环化酶激活剂forskolin能阻断禁食引起的CXCR4下调和浆细胞减少。

以上实验结果明确了β-羟基丁酸-HCAR2-cAMP-CXCR4信号调控通路的完整作用机制。

六、人体试验证实禁食加速抗体衰减

图7 禁食会加速人体内疫苗和感染诱导产生的抗体的衰减

最后，研究团队招募健康志愿者开展16:8限时进食与5:2间歇性禁食的临床实验，通过ELISA长期监测血浆中针对流感、新冠、脊髓灰质炎等疫苗抗原对应的抗体水平，结果显示，禁食组志愿者的特异性抗体衰减速度快于对照组。流式细胞术检测志愿者外周血发现，禁食后循环浆细胞数量显著上升，该结果与小鼠实验结果一致。

本研究首次揭示禁食通过β-羟基丁酸- HCAR2信号通路损伤体液免疫记忆的机制，该发现不仅提示我们需要重新思考禁食对免疫系统的潜在风险，也为调控该信号通路优化疫苗策略、治疗抗体相关自身免疫病提供了新的方向。

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Zhu Y, Ding B, Lv H, et al. Fasting impairs humoral immunological memory by β-hydroxybutyrate-mediated depletion of plasma cells. Immunity. 2026 Apr 14;59(4):1006-1024.e7.

*相关常见问题汇总：

1. 间歇性禁食的不同模式（如ADF、长期禁食）对体液免疫的影响有差异吗？

无明显本质差异，核心影响机制一致。研究中采用的交替日禁食（ADF）、每周3天长期禁食（prolonged fasting）两种模式，均能显著降低血清特异性抗体浓度、耗竭骨髓长效浆细胞（LLPCs），且二者对体液免疫记忆的损害程度无显著差异。此外，16/8时间限制进食模式也能产生类似影响，说明无论哪种间歇性禁食模式，只要能引发酮体代谢改变（β-羟基丁酸升高），都会对体液免疫记忆产生损害，差异仅在于实施方式，而非作用机制。

2. 禁食对体液免疫的损害，是否会影响记忆B细胞的数量和功能？

不会影响。研究发现，禁食仅针对浆细胞（尤其是骨髓长效浆细胞）产生耗竭效应，对体液免疫记忆的另一重要组成部分——记忆B细胞（MBCs）无明显影响。具体表现为：禁食后脾脏和骨髓中抗原特异性记忆B细胞的数量未发生改变，且对二次免疫（抗原加强接种）的应答能力也未受影响，提示禁食对体液免疫的损害是特异性针对浆细胞的，不影响记忆B细胞的稳态和功能。

3. 除了β-羟基丁酸，其他酮体（如乙酰乙酸）也会导致浆细胞耗竭吗？

不会，仅β-羟基丁酸具有该作用。禁食状态下会产生β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸（AcAc）两种主要酮体，但研究证实，仅β-羟基丁酸能显著减少骨髓浆细胞数量、降低血清抗体水平；

通过体外和体内实验验证，乙酰乙酸（AcAc）处理后，浆细胞数量、抗体浓度均无明显变化，说明酮体对体液免疫的损害具有特异性，仅β-羟基丁酸是介导禁食致浆细胞耗竭的关键分子。

4. 禁食是否会通过影响骨髓微环境，间接导致浆细胞耗竭？

不会。研究分析了禁食、生酮饮食及β-羟基丁酸处理对骨髓微环境的影响，发现三者均未改变骨髓中其他细胞（如T细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞等）的数量，也未影响骨髓微环境中关键 niche 因子（如CXCL12、Tnfsf13、TNFα）的表达。这表明，禁食对浆细胞的耗竭效应是直接作用于浆细胞本身，而非通过破坏骨髓微环境间接实现的。

5. 禁食会影响浆细胞的生成和骨髓归巢能力吗？

不影响浆细胞的生成。无论是间歇性禁食还是β-羟基丁酸处理，均不会改变脾脏中抗原特异性浆母细胞、浆细胞的生成数量，也不会影响新生成浆细胞的存活；

不影响浆细胞的骨髓归巢能力。通过细胞移植实验证实，禁食处理后，浆细胞向骨髓的迁移、定植能力未受影响，说明禁食仅损害已定植于骨髓的长效浆细胞的维持，不影响浆细胞的生成和归巢过程。