前两篇分别讲述了mRNA如何启动先天性免疫应答，并且讲述了如何通过抗原设计构建出“完美”的免疫原，下面我们将关注点聚焦在抗体本身上。mRNA技术正在从两个截然不同的方向塑造我们与抗体的关系：一个是诱导身体“主动”产出高质量抗体，二是让身体“代工”生产治疗性抗体药物。两种路径，共用一个工具箱。

传统抗体制备依赖于动物免疫获得多克隆抗体，或通过杂交瘤、噬菌体展示等技术筛选单克隆抗体。这些方法在抗体发现和抗体制备中发挥了重要作用。mRNA技术也提供了一种全新的免疫策略，既能诱导体内主动产生广谱多克隆抗体，也能直接编码单克隆抗体药物，实现了从“免疫动物”到“编码序列”的范式转移。

一、诱导高质量主动抗体：生发中心里的“进化之战”

1、生发中心是抗体成熟的“进化实验室”

在第一篇文章中写到B细胞在生发中心里产生“达尔文”式进化，其总体特征呈现“轨迹多变、表型稳定的核心”的特征。具体而言，这一进化依赖严格的亲和力筛选：低亲和力的B细胞被淘汰，仅有高亲和力的B细胞被保留；同时筛选还要兼顾抗体表达稳定性，只要存在折叠缺陷突变也同样会被清除。然而，单个有益突变选择优势极为微弱，需要多轮体细胞高频突变与选择过程累积后，B细胞逐渐获得更高亲和力，才能实现稳定成熟[1]。

图1：GC反应概述^[2]

2、抗原持久度影响GC反应时长

mRNA-LNP递送的抗原在体内表达窗口期通常为1-2周，这直接影响到了生发中心的持续时间。持续的抗原供给通常有助于延长GC反应，但其持续时间还受到Tfh细胞支持和滤泡树突状细胞抗原储存等因素影响。正常情况下抗原表达窗口期越长，生发中心反应维持越久，对B细胞筛选越严格，产出浆细胞和记忆B细胞质量也越高。mRNA初次免疫建立的生发中心一般在4-6周后逐渐消退，而加强针则是在“火苗”快要熄灭的时候“再添一把火”，让经历过筛选的高亲和力B细胞再次进入生发中心，使亲和力进一步爬升。

3、评估指标

①中和抗体滴度：反映了中和抗体的抗体功能性水平，是体现保护效力的直接指标。

②亲和力：衡量抗原抗体结合的亲密程度，决定在低剂量抗原下能否有效中和病原体的效果。

③广谱性：主要针对流感病毒、HIV、新冠病毒等高变异病毒，抗体针对病毒变异毒株普适性更强，能对不同变异株进行识别和中和。

二、mRNA编码抗体药物：“图纸”到“代工”

如果说第一部分是教会身体自己制作“武器”，那么mRNA编码抗体就是将图纸发送给细胞，让细胞变成表达工厂，生产现成的抗体药物。这一路径绕过了传统重组抗体的大规模体外生产和纯化步骤，直接利用已知抗体序列进行体内生产，为单克隆抗体的快速制备提供了全新途径。

1、轻重链共表达设计

正确配对同源的重链和轻链对于特异性抗体至关重要，早期对于轻重链配对使用双启动子或双载体分别表达，但该方法存在表达比例失衡的风险。目前的主流策略是采用单一开放阅读框，通过2A自切割肽实现轻重链的等摩尔共表达^[3]。近年来，纳米抗体（VHH）等天然无轻链抗体格式也为mRNA抗体开发提供了更简单的表达方案。

图2：计算机模拟单接口设计表征^[3]

2、复杂抗体格式的mRNA编码

①双特异性抗体：

双特异性抗体的优势在于其能够同时结合两种不同的抗原或表位，实现多靶点治疗，同时也要保持良好的稳定性和生物活性。这一特性对于应对涉及多受体、配体或信号通路的复杂性疾病尤为重要。

图3：双特异性抗体作用机制^[4]

②工程化改造：

采用单链mRNA编码设计，改善抗体轻重链组装效率；mRNA平台可编码工程化纳米抗体，拓展抗体设计策略等方法进行工程化改造。这种灵活的设计能力是传统抗体制备方法难以比拟的，也进一步丰富了抗体发现的策略库。

③抗体-细胞因子融合蛋白：

将抗体靶向性与细胞因子免疫激活功能融合于单一分子，增强局部免疫应答。

3、药代动力学递送

mRNA编码抗体要从实验室走向病床，还必须跨过药代动力学与递送的三重难关。

①靶向递送：

肝外靶向递送被认为是mRNA抗体药物进一步临床转化的关键挑战之一。目前LNP倾向于肝脏富集，外周起效的抗体效果还不是很明朗；对于主动靶向策略目前正在探索；局部给药目前已有动物模型中确定阴道气溶胶给药后，恒河猴阴道组织离体挑战中对多种SHIV株表现出稳健的保护^[5]。

②表达动力学与剂量控制：

与传统蛋白抗体几周-几月的半衰期不同，mRNA编码抗体的表达通常峰值在给药后24-48小时，数天后便渐进性消退。这对于某些急症治疗中反而是优势——但当需要持续抗体暴露时，就面临重复给药的需求。

③重复给药的免疫原性挑战：

重复给药时，LNP所含的PEG化脂质与mRNA固有的先天免疫激活特性，可能诱发机体产生抗药物抗体或抗PEG抗体。此类免疫应答不仅会加快药物的体内清除速率，还潜在地增加了安全性风险。当前应对措施主要包括优化LNP脂质组分、引入假尿苷修饰以降低mRNA的免疫刺激性，以及合理延长给药间隔。

两种路径在研究和临床应用场所中并非“水火不容、非此即彼”，而是“战略协同”。以新发传染病为例，可以先以编码抗体的mRNA进行紧急被动免疫，同时用编码抗原的mRNA疫苗诱导长期主动免疫。

mRNA技术在抗体领域开辟了两条战略路径：诱导主动抗体——利用生发中心亲和力筛选和抗原持久性调控，产出高滴度、高亲和力、广谱性抗体；编码抗体药物——通过mRNA在体内直接生产单克隆抗体、双特异性抗体等复杂格式，同时面临靶向递送、药代动力学和重复给药免疫原性等挑战。两条路径协同互补，为传染病防治与肿瘤免疫提供了从预防到治疗的新型技术路径。

卡梅德生物可从mRNA抗体技术的全链条提供支持：上游通过噬菌体展示、杂交瘤、单B细胞分选等技术平台提供抗体序列发现与筛选；中游通过亲和力成熟、人源化、纳米抗体工程等抗体改造服务优化抗体性能；下游通过抗体纯化、结合动力学研究、活性验证等分析服务完成抗体药物的质量表征，形成从抗体发现到功能验证的完整闭环。

三篇文章，我们完成了一次从mRNA进入到抗体产生的完整旅程。第一篇中我们站在细胞内部，看免疫系统如何识别mRNA这个“外来图纸”，以及核苷修饰和LNP如何巧妙化解炎症与翻译之间的矛盾。第二篇中我们把视角转向设计者，探讨如何通过抗原结构的理性改造，引导免疫系统产生我们想要的“完美抗体”。第三篇则打开应用的大门，从mRNA疫苗诱导的主动免疫抗体，到mRNA直接编码的治疗性抗体，展示了这项技术的双重潜力。从底层机制到设计策略再到应用落地，这套逻辑链条不仅是mRNA技术的核心，也是我们理解下一代疫苗和抗体药物的起点。

参考文献

[1]DeWitt WS, Vora AA, Araki T, Galloway JG, Alkutkar T, Bortolatto J, Castro TBR, Dumm W, Jennings-Shaffer C, Jia T, Mesin L, Ozorowski G, Pae J, Ralph DK, Bloom JD, Nourmohammad A, Song YS, Ward AB, Starr TN, Matsen FA 4th, Victora GD. Replaying germinal center evolution on a quantified affinity landscape. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jun 5:2025.06.02.656870. doi: 10.1101/2025.06.02.656870. Update in: Cell. 2026 Jun 5:S0092-8674(26)00572-6. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.013. PMID: 40661619; PMCID: PMC12258878.

[2]Mesin L, Ersching J, Victora GD. Germinal Center B Cell Dynamics. Immunity. 2016 Sep 20;45(3):471-482. doi: 10.1016/j.immuni.2016.09.001. PMID: 27653600; PMCID: PMC5123673.

[3]Barlow KA, Battles MB, Brown ME, et al. Design of orthogonal constant domain interfaces to aid proper heavy/light chain pairing of bispecific antibodies. MAbs. 2025;17(1):2479531. doi:10.1080/19420862.2025.2479531

[4]Battistini E, Lapuhs P, Jiménez A, Garrido-Areal S, Rivas-Gómez L, Zagorac I, Álvarez-Vallina L, Alonso MJ, Sanjurjo L. Bispecific antibodies and nanotechnology: a strategic alliance in cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2025 Nov 17;24(1):292. doi: 10.1186/s12943-025-02501-9. PMID: 41250091; PMCID: PMC12625062.

[5]Joo JY, Xiao P, John SP, et al. Intravaginal delivery of mRNA-encoded antibodies with enhanced breadth and potency for SHIV/HIV protection. Nat Commun. 2025;16(1):10463. Published 2025 Nov 25. doi:10.1038/s41467-025-65456-x

FAQs

1.文章提到生发中心里B细胞经历“数千次命运决策”才能成熟，这个“命运决策”具体指什么？

“命运决策”是指B细胞在生发中心暗区和明区之间反复迁移的过程中，每一次都要面对的选择：是继续增殖和突变、还是退出分化成为记忆B细胞或浆细胞。每一次迁移都伴随着抗原捕获、呈递给Tfh细胞、接受生存信号或凋亡信号的判断。文章中“数千次”是一种量化的概括：一个生发中心反应中，单个B细胞克隆可能经历数十轮这样的循环，每轮涉及多次分子层面的“决定”。 

2.抗原表达窗口期1-2周，但生发中心可以持续4-6周，这两个时间尺度为什么不一致？

mRNA-LNP递送的抗原在体内翻译表达确实集中在最初1-2周，但树突状细胞和滤泡树突状细胞捕获的抗原可以以免疫复合物的形式滞留在淋巴结生发中心，持续数周之久。这种“抗原池”的滞留为生发中心B细胞提供了持续的“燃料”。所以抗原表达的窗口期短，但抗原被呈递的时间可以更长。

3.评估抗体质量的三个指标中，“广谱性”具体怎么测？

广谱性通常通过交叉中和实验检测——收集免疫血清，分别与病毒的不同变异株进行中和实验，计算对不同变异株的中和滴度，评估抗体对不同变异株的识别和中和能力。

4.mRNA编码抗体“数天后逐渐消退”，具体是几天？能持续多久？

具体数据因抗体种类、mRNA剂量和递送载体而异。在小鼠模型中，mRNA编码抗体的血清浓度通常在给药后24-48小时达峰值，随后在7-14天内逐渐降至检测下限。例如，编码中和抗体的mRNA在小鼠体内表达量通常在1周左右开始明显下降，3-4周基本消失。

5.抗药物抗体和抗PEG抗体在多大概率下会发生？

频率因个体和给药方案而异。在mRNA疫苗重复接种的人群中，抗PEG抗体的发生率估计在20%-40%，其中大部分为低滴度且无明显临床后果，但在治疗性mRNA场景下风险显著升高。抗药物抗体的发生率则因药物分子不同差异很大，目前尚缺乏mRNA编码抗体药物的系统临床数据。